胰岛素介导运动调节β淀粉样蛋白代谢的分子生物学机制

黄柔 何标 梁艳

摘 要：阿尔茨海默病是一种多发于老年人群的神经退行性疾病，其具体的发病机制尚不明确，近几年的研究发现，脑内胰岛素抵抗和胰岛素缺乏是sAD发生的始动因素，脑内胰岛素信号传导障碍导致tau蛋白过度磷酸化和Aβ聚集加快。运动作为一种有效的干预手段，对IR和AD有一定的缓解和改善作用，其机制可能是运动提高了胰岛素敏感性，激活胰岛素相关的信号传导通路，延缓Aβ的聚集、降低tau蛋白磷酸化水平，但具体的机制还需要进一步的研究和证实。为此，本文综述了运动和胰岛素与AD的关系，目的是探讨运动改善AD的内在机制，为预防和缓解AD提供理论依据。

关键词：脑胰岛素抵抗 阿尔茨海默病 运动 β淀粉样蛋白

中图分类号：G843 文献标识码：A 文章编号：2095-2813（2018）04（b）-0017-03

阿尔茨海默病以细胞外老年斑、细胞内神经元纤维缠结和神经细胞元凋亡为主要病理特征的神经退行性疾病。sAD是指没有明显的遗传性特征、发病晚于65岁的病型，是伴随机体衰老和年龄增加而发生的，约占总发病数的90%以上。越来越多的研究证实，脑内胰岛素抵抗和脑内胰岛素代谢异常是导致sAD发生的始动因素。Monte等人2005年首次提出sAD为三型糖尿病的概念，认为sAD可能是与脑内胰岛素信号相关联的神经性疾病。Hoyer早期研究发现，sAD病理性改变一定程度上降低了脑内胰岛素水平和脑内胰岛素受体的功能，神经元胰岛素受体敏感性降低导致sAD葡萄糖代谢异常、ATP代谢减少等症状，并认为脑内胰岛素水平降低可能引起一系列的反应，同时导致Aβ异常积聚和tau蛋白的异常磷酸化。

1 AD的脑糖尿病学说

胰岛素是机体生长发育和维持生理活动所必须的一种激素。在大鼠大脑皮层、海马和小脑胰岛素受体底物表达丰富，海马和小脑均表达胰岛素受体底物。胰岛素受体mRNA和胰岛素受体底物mRNA共定位于海马和嗅球神经元。与AD相关联的胰岛素信号传导不足主要是胰岛素抵抗和胰岛素缺乏联合效应的结果，胰岛素抵抗主要体现为胰岛素受体结合能力下降及对胰岛素刺激不敏感。

1.1 脑IR与Aβ代谢异常

AD以脑内大量不可溶性Aβ积聚和可溶性的小分子Aβ寡聚体为主要病理特征。Aβ的产生途径主要是APP在β-分泌酶和γ-分泌酶的作用完成的。Aβ积聚主要受APP、PS1、PS2和APOE等基因的影响。脑IR和胰岛素信号通路受损导致APP表达异常，Aβ积聚增多。IR情况下，胰岛素生物效应降低，胰岛素信号转导障碍，导致Aβ向脑外的转运效率下降。高脂膳食诱导的胰岛素抵抗小鼠脑内Aβ的生成显著增多，其原因可能是胰岛素抵抗上调γ-分泌酶活性，降低胰岛素降解酶的活性，导致Aβ生成增多，降解减少，最终使脑内Aβ含量增多。因此，破坏胰岛素信号传导通路诱发Aβ代谢紊乱。研究表明[1]，在胰岛素信号通路受损条件下，Aβ积聚加速tau蛋白异常磷酸化，形成神经元缠结，导致细胞骨架损伤和GSK-3活性增强。而Aβ对神经元细胞产生一定的毒副作用，这种毒副作用可以引起胰岛素抵抗和炎性反应。脑内胰岛素抵抗、氧化应激和神经炎性反过来加速Aβ的积聚，导致Aβ的神经毒副作用增加。

1.2 脑IR与tau蛋白异常磷酸化

tau蛋白是位于神经元轴突的一种低分子量的微观相关蛋白。tau蛋白过度磷酸化，将导致tau蛋白与微管的分离，形成过多游离的tau蛋白并错误的折叠聚集，在细胞内形成神经元纤维缠结。GSK-3介导了胰岛素信号通路障碍导致的tau蛋白的过度磷酸化，GSK-3位于胰岛素PI3K信号传导通路下游，有GSK-3α和GSK-3β两个亚型，胰岛素通过激活PI3K信号传导通路下调GSK-3β的活性维持tau蛋白的正常磷酸化。胰岛素受体底物1基因敲除小鼠大脑体重显著降低，胰岛素受体底物2敲除小鼠神经元增殖受到明显抑制，细胞内磷酸化Tau蛋白积聚增加，海马神经元缠结增多[2]。

2 胰岛素介导运动缓解sAD的分子机制

运动作为一种有效的干预手段，对预防和缓解sAD起到重要的作用，研究证实，适宜的身体活动可以有效预防痴呆和sAD的发生，经常性的身体锻炼使sAD的发病机率下降60%。Joao等人的研究证实，6周的游泳运动显著降低Ⅰ型糖尿病大鼠海马APP的表达和tau蛋白的磷酸化水平，并使大鼠海马胰岛素及胰岛素受体的表达增加，提示，脑胰岛素及胰岛素信号通路介导了运动缓解sAD和认知功能的改善。Ding等人的研究发现，6周的游泳运动增加了Ⅰ型糖尿病大鼠海马胰岛素受体及胰岛素样生长因子1的基因表达，降低APP的表达和tau的过度磷酸化。运动后即刻导致外周胰岛素浓度显著上升，胰岛素浓度的改变对神经再生至关重要，并一定程度上改善大鼠学习记忆能力。

2.1 运动提高胰岛素的敏感性抑制Aβ的生成

Aβ的形成是在β-分泌酶和γ-分泌酶的共同作用下形成，而α-分泌酶的活性对Aβ的产生也至关重要，提高动物模型α-分泌酶的活性，可以有效降低Aβ的聚集。研究发现[3]，高果糖诱导的IR大鼠海马CA1区Aβ42表达显著高于对照组，IR大鼠脑内APP表达高于对照组，IR大鼠脑内BACE1及PS1表达上调，使APP异常裂解增多導致Aβ生成增加，而用胰岛素增敏剂吡格列酮能改善大鼠IR，抑制BACE1和PS1的活性，降低Aβ的生成。胰岛素可以激活α-分泌酶的活性，减少Aβ的生成，研究发现[4]，胰岛素受体激活后使sAPPα分泌增加，后期研究发现PI3K信号途径在其下游参与对α-分泌酶的活性调节。研究证实[5]，6周的跑台运动显著提高脑室注射链脲佐菌素AD大鼠海马胰岛素底物的活性和PI3K通路的活性，抑制小鼠海马Aβ42的生成。以上研究结果表明，运动至少可以通过增加脑IR条件下PI3K的活性，提高α-分泌酶的活性、下调BACE1和PS1在脑内的表达，减少Aβ的生成。

2.2 运动缓解胰岛素抵抗加速Aβ的降解

胰岛素抵抗不仅影响Aβ生成，也影响Aβ的降解，IDE能够促进Aβ的降解，IDE含量减少降低Aβ的清除速率。IDE基因缺失小鼠表现为高胰岛素血症和葡萄糖耐受不良，IDE基因敲除的TgAPP小鼠，Aβ清除速率下降约50%。

研究发现[6]，IR早期，高胰岛素血症导致通过血脑屏障的胰岛素增多，胰岛素竞争性结合IDE，胰岛素和IDE的亲和力大于Aβ，脑内胰岛素的增多消耗过多的IDE，抑制了IDE对Aβ的降解。AD大脑海马IDE表达降低。运动可以通过改变IDE的表达、提高IDE的活性，间接地调节外周胰岛素的浓度，Kim等人[7]的研究发现，短期的游泳训练可以提高自发性糖尿病大鼠IDE的表达和活性，提高IDE清除胰岛素的能力。也有研究表明，运动可以通过提高IDE的活性，提高IDE清除Aβ的能力。上述研究结果表明，运动可以通过提高胰岛素敏感性，缓解IR，提高IDE降解Aβ的能力。

2.3 运动缓解胰岛素抵抗降低tau蛋白的异常磷酸化

IR情况下，胰岛素信号转导障碍抑制了PI3K活性，使GSK-3β活性增加，GSK-3β活性增加导致高度磷酸化的tau蛋白产生。GSK-3β活性增加导致tau蛋白基因表达的减少，同时，过度磷酸化tau蛋白增多导致细胞支架的倒塌，致使神经突起减少和突触的断开。研究发现[8]，T2DM大鼠脑内PI3-K活性降低激活GSK-3β，GSK-3β的激活导致海马tau蛋白过度磷酸化。胰岛素对tau蛋白磷酸化起到负向调节作用，细胞实验发现，胰岛素可以降低人NT2N神经元细胞tau蛋白磷酸化水平[9]。反之，胰岛素底物基因敲除小鼠，大脑及神经细胞tau蛋白磷酸化水平增加。

3 结语

Aβ代谢异常是AD发生的主要病因之一，脑胰岛素缺乏和胰岛素抵抗可能是AD发病的始动因素，脑内胰岛素抵抗和胰岛素信号通路障碍导致Aβ代谢异常和tau蛋白的异常磷酸化。运动可以缓解和预防AD的发生。运动可以改善胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性，激活胰岛素信号传导通路，胰岛素信号传导通路及其受体的激活可以通过改变APP蛋白表达和调节α-分泌酶和β-分泌酶的活性，间接调节Aβ代謝途径。同时，运动还可以通过提高胰岛素的敏感性，改善IR，加速Aβ的降解，降低tau蛋白的过度磷酸化，减少NFTs的形成。虽然目前的研究结果显示胰岛素及信号传导通路介导了运动预防和缓解AD的过程，鉴于胰岛素的生物学功能广泛，信号传导网络复杂，是否有其他的信号通路参与了运动对AD的缓解作用，或者不同的信号通路之间是否存在着一定的叠加效应，尚需要进行持续深入的研究。

参考文献

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