抗生素替代品

张江

从微小的病毒、真菌、细菌、原生动物、寄生虫到各种各样的植物和动物，这个星球上的所有生物都在为生存和繁殖而努力。在生存竞争中，许多微生物进化出可分泌某些抗菌物质的系统，科学家鉴定分离出這些抗菌物质并用作抗生素。抗生素滥用可能会导致易感微生物改变其原有系统并进化出新系统，避开抗菌物质的有害作用，这称为微生物耐药性。大多数情况下耐药性可以在同一物种内垂直传播，也可以在不同物种间水平传播，最终引发一些非常严重的问题，比如产生对所有抗生素具有耐药性的超级细菌，对人类文明形成威胁。

中图分类号：S831.5 文献标志码：C 文章编号：1001-0769（2018）04-0082-02

为了解决抗生素耐药性问题并寻找抗生素替代方法，人们在全球开展了多种研究。这些研究可以分为如下几类：1） 改变现有抗菌剂和/或添加某些新成分，恢复抗菌剂的功效；2） 寻找其他微生物或其产物，消灭有害菌；3） 使用微生物工具提高人类或动物体的免疫力；4） 应用某些新化合物和抗菌工艺；5） 使用植物抗菌剂、免疫刺激剂及相关成分。

1 改变现有抗菌剂和/或添加某些新成分，恢复抗菌剂的功效

青霉素是最先发现、也是最早注意到其耐药性的抗生素。产生耐药性的青霉素会生成β-内酰胺酶。为了解决这个问题，在青霉素中加入了某些化学物质（克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦，等等），这些化学物质无任何抗菌作用，但可帮助克服微生物耐药性。后来又发现了其他一些方法（使用细菌外排抑制剂、抗生素类似物等）解决微生物耐药性问题。不过几年后因微生物改变了抗性机制，效果呈现逐渐下降的趋势。因此，即使不断研究和开发此类化学物，延长现有抗菌剂的使用寿命，其实际功效也会日益下降。

2 寻找其他微生物或其产物，消灭有害菌

2.1 抗菌肽

不同的植物、动物和真菌具有完全不同的免疫系统，但都可产生破坏细菌的肽（小型蛋白质）。许多两栖动物和爬行类可生成能杀死多种致病菌的肽。目前正在研究这些肽作为抗菌剂的治疗作用。

宿主防御肽（天然小肽）和天然防御调节肽（合成小肽）具有间接抗菌效果，主要通过增加抗炎趋化因子和细胞因子表达以及减少促炎细胞因子表达发挥作用。研究表明，抗生物膜肽可特异性抑制细菌生物膜的形成，目前已进入临床前开发阶段。

2.2 噬菌体

噬菌体是可以攻击和杀死细菌的病毒。对噬菌体治疗致病菌的功效研究具有悠久的历史。由于每类噬菌体通常只攻击一种细菌，所以临床应用时不会伤害其他无害菌。自然界中噬菌体非常丰富，研究人员可随时开发出针对耐药菌的噬菌体。

噬菌体分泌可破坏靶细菌细胞壁的酶（溶菌素），具有直接抗菌作用，因此可替代抗生素，并可作为辅助因子减少细菌数量，破坏生物膜。研究表明，溶菌素对革兰氏阴性菌的活性作用更高。野生型噬菌体以及基因工程噬菌体的疗效研究正在进行之中。

2.3 细菌素

微生物生成的一些毒素，可抑制相似菌或密切相关菌的生长。自然界中细菌素的结构、功能和生态非常多样化。细菌素对其他细菌（包括耐药性菌株）具有显著的效果，活性稳定。肠道中的益生菌可以生成细菌素，防止肠道感染。革兰氏阴性菌中分离的主要细菌素为小菌素、大肠菌素样细菌素和尾菌素。革兰氏阳性细菌来源的细菌素根据大小和其他一些特征被分成不同的类别。乳酸链球菌素（Nisin）和其他羊毛硫抗生素（Lantibiotics）被归为Ⅰ类。Ⅱ类细菌素（如片球菌素PA-1、乳球菌素G、肠球菌素AS-48、金葡菌素A53、金葡菌素A70等）在食品防腐和医学应用中具有良好潜力，具有热稳定性。溶葡萄球菌素是典型的Ⅲ类细菌素，枯草芽孢菌素和糖酶菌素F属于复合的Ⅳ型细菌素。

3 使用微生物工具提高人类或动物体的免疫力

3.1 使用抗体

抗体可与病原体结合并使其失活，其毒力因子（毒素）被广泛视为具有重要临床效果的最可能替代方法之一。抗体安全性高、风险较低、具有高度技术可行性。

3.2 免疫刺激

成功的抗菌治疗依赖于恰当的免疫应答。免疫刺激被认为是抗生素疗法的潜在辅助手段。口服细菌提取物可降低某些高危人群呼吸道感染的发病率，但是需要进一步的临床试验以证实其在其他群体中的疗效，推动更广泛的应用。细菌提取物的可能作用机制尚不清楚。一旦了解了这些机制，就可以设计出有针对性的干预措施。目前已经启动了新的针对性研究，以评估药物的新适应症。

3.3 疫苗接种

免疫程序基于一些基本原理，在生物体内引入减毒活苗、灭活制剂或其成分、产物来进行免疫，使身体产生可抵御未来真正致病微生物攻击的能力。但这种方法不能针对所有致病性微生物对所有群体进行免疫接种。对疫苗进行长期的投资可以不断大幅降低感染发生率和抗生素的需要量。