临床药师参与1例慢性阻塞性肺病伴感染的治疗

刘岚光 范国荣 刘皋林 徐红冰

摘 要 目的：探讨临床药师如何协助医生对慢性阻塞性肺病急性加重患者开展合理用药。方法：针对1例高龄慢性阻塞性肺病急性加重的治疗，临床药师利用自身药学专业优势，参与制定用药方案，提出优化方案。结果：采用优化方案治疗后取得明显疗效， 并有效地避免了可能发生的药物不良反应。结论：在临床治疗中临床药师的参与有利于患者的用药安全与有效。

关键词 临床药师 慢性阻塞性肺病急性加重 药物相互作用 合理用药

中图分类号：R969.3 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2018）07-0065-04

Clinical pharmacists participate in one case of the treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease complicating with pulmonary infection

LIU Languang1， FAN Guorong2， LIU Gaolin2， XU Hongbing2*

（1. Department of Pharmacy， Traditional Chinese Medicine Hospital of Minhang District， Shanghai 201103， China； 2. Department of Pharmacy， the First Peoples Hospital affiliated to Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200080， China）

ABSTRACT Objective： To explore clinical pharmacists how to assist doctors to carry out rational drug use in patients with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease （AECOPD）. Methods： Clinical pharmacists participated in the formulation of drug programs and suggested to optimize clinical therapies by using their own pharmacy advantages in the treatment of a case of elderly patient with AECOPD. Results： The clinical efficacy was obviously improved and the possible adverse drug reactions were effectively avoided by adopting the optimized dosage regimen. Conclusion： The participation of clinical pharmacists in clinical treatment can improve the therapeutic level and ensure the safety and efficacy of medication in patients.

KEy WORDS clinical pharmacist； AECOPD； drug-drug interaction； rational drug use

慢性阻塞性肺病（COPD）是一种具有慢性气流受限不完全可逆、呈进行性发展的疾病。其发病机制主要是患者气道中存在异常的炎症细胞。慢性阻塞性肺病急性加重（AECOPD）是指COPD患者的主要症状显著加重，如气促加重，并常伴有喘息、胸闷、咳嗽加剧、痰量增加、痰液颜色和黏度改变以及出现感染等。AECOPD是很多COPD患者的直接死亡原因，也是COPD患者主要的入院治疗原因。引起AECOPD最常见的原因是上呼吸道病毒感染和气管—支气管细菌感染。AECOPD期间，细菌负荷增加，感染的新菌株引起的特异性免疫反应以及中性粒细胞炎症与细菌性AECOPD相关，也表明细菌感染导致AECOPD的发生。本文通过回顾性分析1例AECOPD，并根据患者的基础生理病理情况，对其整个治疗过程中存在的用药问题进行分析、干预，探讨该患者在整个药物治疗过程中存在的不足之处，为臨床药师下一步深入临床实践，探寻如何对COPD者开展临床药学监护的工作提供参考[1-2]。

1 病例资料

患者，男，93岁，因“反复咳嗽、咳痰、喘息20余年，喘闷5年余，加重伴发热5 d”。患者自20余年前出现反复咳嗽、咳痰，痰多为白黏痰，偶有黄痰，着凉或天气变冷时症状加重。近几年出现喘息，胸闷，活动后可加重，每年有喘闷症状3月以上，且喘闷症状逐年加重。至呼吸科门诊随访，听诊：双肺可闻及少量哮鸣音和湿啰音。肺功能示：吸入沙丁胺醇后FEV1/FVC为54%，FEV1为预计值的28%。诊断为慢性阻塞性肺病稳定期（D）。最近有反复发作住院使用抗菌药物史，并有不规范全身使用糖皮质激素史。此次发病为5 d前着凉后，咳嗽、咳痰加重，并咳黄绿色黏痰，不易咳出，胸闷喘息症状明显加重，不能平卧。于当地医院分别给予抗感染以及平喘等对症处理，抗感染药物主要有头孢曲松、左氧氟沙星及平喘药物二羟丙茶碱，效果不佳，收治入院。既往疾病：PCI术后、慢性肾功能不全（3b期）。体格检查：T 38.5 ℃，P 105次/min，R 25次/min，Bp 135/80 mmHg。神志清，精神欠佳，日常活动受限。桶状胸，杵状指，双肺呼吸音粗，可闻及干湿啰音。

血常规：WBC 20.0×109/L，N 81.2%，Hb 108 g/L，PLT 110×109/L。电解质：Na+ 131.7 mmol/L，K+ 3.34 mmol/L，Ca2+ 1.15 mmol/L，Cl- 101.0 mmol/L。CRP 138.6 mg/L。动脉血气分析（不吸氧）：pH 7.36，PaCO2 45 mmHg，PaO2 50 mmHg，SaO2 88%，BE 11.4 mmol/L，HCO3- 43.0 mmol/L。胸部CT示左下肺斑片状渗出影，考虑炎症。入院诊断：①慢性阻碍性肺病急性加重；②左下肺炎；③慢性肾功能不全（CKD-3b期培哚普利复方-a-酮酸片长期口服）；④PCI术后；⑤Ⅰ型呼吸衰竭。

2 诊疗经过

初始治疗方案：患者入院后给予吸氧，严密监测生命体征，如血压、心率、呼吸、体温、尿量、神志情况，并给予药物治疗。该患者外院抗感染药物选择莫西沙星，临床医生认为患者最近有反复住院使用抗生素史，有不规则使用激素史，为铜绿假单胞菌高危人群，莫西沙星属于喹诺酮类抗菌药，对肺炎链球菌、非典型病原体以及厌氧菌疗效较好，但其对铜绿假单胞菌活性较弱。选择对铜绿假单胞菌有效的抗生素头孢他啶进行经验性抗感染治疗，送检痰微生物培养+药敏。同时，临床药师建议，考虑到患者为慢性肾功能不全，该患者血肌酐152 mmol/L，经计算其肌酐清除率为33.1 ml/min，建议头孢他啶减量为1 g ivgtt q12h，临床医生采纳[3-4]。初始治疗方案见表1。

入院第3天患者喘息症状有好转，临床医生给予口服泼尼松10 mg tid po序贯治疗，但感染情况未明显好转，仍咳黄绿色黏痰，不易咳出。检查：血常规：WBC 19.80×109/L，N 80.2%，Hb 98 g/L，PLT 118×109/L。CRP 129.1 mg/L。高热血培养：阴性；痰涂片培养示铜绿假单胞菌重度（++++）感染；药敏试验示对丁胺卡那、头孢哌酮和亚胺培南敏感；对头孢他啶中度敏感；余耐药。

鉴于痰培养示铜绿假单胞菌重度感染，结合患者临床症状、体征以及药敏报告等综合因素，临床医生决定更改抗感染治疗方案为：亚胺培南/西司他丁0.5 g ivgtt tid。临床药师查阅亚胺培南/西司他丁相关文献，提出建议：该患者为慢性肾功能不全，经计算其肌酐清除率为33 ml/min，建议给药剂量减量为0.25 g ivgtt q6h，并嘱护士控制静脉滴注速度，时间维持在1 h左右，使其发挥最佳疗效。同时患者使用培哚普利，由于其经过肾脏排泄，在肾功能受损的患者如全量给予，会进一步导致肾功能的下降。给予减半为2 mg qd po。临床医生采纳临床药师的建议。另外，奥美拉唑会导致氯吡格雷的药效减弱，临床药师及时干预，建议换为泮托拉唑40 mg qd po，临床医生接受。

入院第5天患者咳喘症状明显好转，痰色由黄绿色逐渐转为白色，并且较前稀薄，易咳出。血常规示：WBC 13.1×109/L，N 72.8%，Hb 108 g/L，PLT 109×109/L。CRP 86.9 mg/L。

入院第7天患者喘闷症状继续好转，体温平，咳嗽轻度，痰量明显减少。强的松继续减量至5 mg po bid，伴随用药同前。

入院第10天，实验室检查血常规：WBC 8.6×109/L，N 70.2%，Hb 108 g/L，PLT 115×109/L。CRP 12.8 mg/L；血气分析：pH 7.32，PaCO2 40 mmHg，PaO2 90 mmHg，SaO2 99%（吸空气）。复查影像学，左下肺渗出明显减少。痰微生物培养：铜绿假单胞菌轻度（+）。目前病情稳定，生命体征平稳，不适症状明显好转，予以出院，门诊随访。

3 临床药师在治疗团队中的作用

3.1 抗感染治疗团队中的作用

近年研究表明，AECOPD时气道内细菌负荷增加、炎性介质亦明显上升[5-6]。抗菌药物治疗后气道内炎症介质和髓过氧化物酶（MPO）水平在细菌清除者中明显下降，在细菌未清除者中则维持在原有水平，说明抗菌药物清除细菌同时也抑制了气道炎症，对AECOPD的治疗是有利的。AECOPD患者是否需要抗菌药物治疗，需要依据患者的症状、体征、实验室指标、微生物培养结果以及影像学等综合判断。抗菌药物种类可根据AECOPD严重程度、相应的病原菌分层、结合当地耐药菌流行情况及有无铜绿假单胞菌感染危险因素等选择，疗程一般为5～10 d[2]。对初始治療方案反应欠佳者，应及时根据细菌培养及药敏试验结果调整抗菌药物。

本例患者抗感染治疗用药方案调整为：头孢曲松、左氧氟沙星→莫西沙星→头孢他啶→亚胺培南/西司他丁。根据指南，AECOPD患者常见致病菌最为常见的三种病原体是流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎链球菌，其次为铜绿假单胞菌、肠道阴性菌、金黄色葡萄球菌和副流感嗜血杆菌等。对于居住养老院，近期有反复住院史，反复使用抗菌药物、长期使用糖皮质激素史等患者，则应考虑铜绿假单胞菌感染的危险因素[7]。

考虑到该患者近期有反复住院使用抗生素史，不规则使用激素史，为铜绿假单胞菌高危人群，并经痰培养证实，故应选择抗铜绿假单胞菌的抗生素。入院后临床医生给予头孢他啶，虽然具有抗铜绿假单胞菌的效果，但药敏显示为中度敏感，结合2017年全国、上海市和我院细菌耐药性监测流行病学数据，对铜绿假单胞菌敏感的药物主要有丁胺卡那、头孢哌酮、亚胺培南/西司他丁钠，由于头孢哌酮用药系统提示本院缺货，经过治疗团队共同讨论，使用亚胺培南/西司他丁钠，其为碳青霉烯类抗生素，属非典型b-内酰胺类抗生素。与典型b-内酰胺类抗生素不同的是其2位具有碱性烷基硫醚基团，使其更易于进入革兰阴性菌的细胞外膜，且具有抗铜绿假单胞菌的活性。

1998年，美国抗菌药物研究专家Dr. Drusano GL首先将Monte Carlo模拟法（MCS）引入了抗菌药物的领域，随后MCS在抗菌药物药动学和药效学领域得到了广泛的使用[7-9]。如确定合适给药剂量、临床相关的敏感性折点及不同给药方案的临床意义（如改变给药间隔，改变输液时间）等。依据Monte Carlo模拟法理论，考虑到亚胺培南/西司他丁钠为时间依赖性抗菌药物，临床药师建议延长其给药时间，嘱护士滴注时间在2 h以上，使得T>MIC达66%～100%，对于耐药菌感染，可获得更好的杀菌效应。临床药师依据专业知识，将药代动力学和药效学（PK/PD）两者结合，配合临床医生，制定有效的治疗方案，达到最佳的临床和细菌学疗效。同时，考虑到患者为慢性肾功能不全，经计算其肌酐清除率为33 ml/min，建议亚胺培南/西司他丁钠给药剂量为0.25 g ivgtt q6h。

3.2 藥物相互作用监护

该患者基础疾病较多，其中之一是冠心病，并为PCI术后，常规使用抗凝治疗等药物，其中氯吡格雷为前体药物，在体内经过P450同功酶系统CYP2C19亚酶代谢成为具有药理活性的硫醇衍生物。需要注意的是，该患者同时使用了PPI制剂奥美拉唑，其代谢通道为CYP2C19和CYP3A4，二药在体内可发生相互作用，会导致氯吡格雷的药效减弱，临床药师及时干预，建议换为泮托拉唑，其代谢途径经过Ⅰ相、Ⅱ相硫酸化旁路代谢，因而不与氯吡格雷产生相互作用，不影响其抗凝效果，临床医生采纳临床药师建议[10]。

3.3 糖皮质激素的药学监护

糖皮质激素在此病例中，主要是其非特异抗炎作用，对于AECOPD患者，在应用支气管舒张剂的同时使用糖皮质激素，二者可以起到相互协同作用，并且可以减少不良反应，达到快速缓解患者临床症状，并改善肺功能（FEV1）和低氧血症，还可能减少早期复发，降低治疗失败率，缩短住院时间。因此，为各大指南所推荐（A1）[2]，但需要注意控制其疗程和剂量。对于有激素耐受史的患者，应给与逐渐减量。临床药师在使用激素的过程中，需要监测其不良反应，短期应用应注意监测血压、血糖以及电解质，对于需要长期使用糖皮质激素的患者还需要进一步监测其引起的负氮平衡、骨质疏松、消化道出血以及神经、内分泌、免疫系统等方面的不良反应[11]。

3.4 辅助药物药学监护

该患者为PCI术后，联合使用阿司匹林和氯吡格雷，应监护上消化道出血等不良反应的发生。并注意监测患者电解质，特别是血钾的升高[12]。阿托伐他汀可稳定斑块并降低胆固醇，需定期检测患者肌酸激酶以及肝功能。患者同时服用培哚普利改善心肌重构，需要注意剂量的调整以及注意辨别是不良反应引起的干咳还是AECOPD引起的咳嗽症状。

4 小结

从本例患者的整个药学监护可看出临床药师在参与临床治疗时应有明确的药学思维方式。首先，药师要全面了解患者的基本情况，如主诉、现病史、既往史、辅助检查等；其次，结合治疗指南、药物的药理、药效、药动学等审核用药医嘱，对药物的选择、剂量、配伍、给药途径、药物相互作用等进行分析；最后，关注患者与药物之间的关系，包括用药的疗效、不良反应的预防与监测等。

同时，临床药师应依据专业优势注重个体化给药，本例AECOPD患者为高龄，并存在多种合并症，如慢性肾功能不全、PCI术后，临床用药涉及多个系统，特别是抗感染药物需严密根据内生肌酐清除率调整相关药物剂量，既要考虑药物对肾脏的影响，又要兼顾肾功能不全对药物代谢的影响。

从本案例可以看出，临床医生对心血管以及药物相互作用等知识了解较少。这给临床药师进行临床药学实践、提高临床合理用药提供了切入点。临床药师最终服务目的是以患者为中心，达到发现、解决和预防药物治疗问题，在医疗团队中发挥促进临床合理用药而达到提高药物治疗效果的目的。

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