战胜肿瘤君 我们一直在升级

李治中

一般问起癌症种类，我们通常第一反应是肺癌、胃癌、肠癌、乳腺癌……但最近去医院问诊，越来越多地会被问到一个问题，“你是什么基因突变？”是的，不用迟疑，人类已经进入了基因时代。

基因是具有遗传效应的DNA片段，储存着生命的全部信息。癌症的产生也是因为我们体内的基因出现了变异。

随着现代医学的发展，癌症分类方式也在最近几十年发生了突飞猛进的变化，连续出现了4次革命性升级。支撑这所有变化的背后是新药开发的原理改变，以及“个性化治疗”的发展。面对癌症治疗，只有了解了现代癌症分类方式，才能更好地和医生交流，从而选择最合适患者的治疗方式。

1.0版癌症分类。几千年前，人类出现了癌症的概念。在那个眼见为实的时代，病灶长在哪里，就以哪个部位命名癌症的种类，即按照发病部位或者说癌症组织来源来分类，比如说肺癌、胃癌、直肠癌等等。这样分类的好处是直观、容易理解，不仅让相互间交流变得容易，而且也有临床价值。这就是最初级的癌症分类。

2.0版癌症分类。随着显像技术的进步，医学家发现即使同一个部位的病灶，在显微镜下癌细胞的特点（病理）也有着不同的临床特征，可以再进行细分。于是出现了癌症分类2.0版：“部位+临床病理”。

从1.0升级到2.0版，中间经历了上千年，积累了无数医生和科学家的智慧，人类开始真正认识到了癌症的多样性特征。2.0版的癌症分类从临床上证明了，同样部位不同亚型的病人，使用不同的治疗方式能达到更优化的治疗效果。但是大家也慢慢发现2.0版存在着两个比较棘手的问题：

第一，这种分类主要靠病理科医生的经验和主观判断，水平不高的话很容易出现误判。

第二，即使分为同一种亚型的病人，对药物的响应也非常不同，医生仍然无法准确预测病人对药物的适用性。

我们能否找到更好的分类方法，来帮助医生优化治疗方案呢？这个问题困扰了医疗界数百年，直到最近十几年的基因测序突破，才带来了一线曙光。

3.0版癌症分类。进入21世纪，科学家逐渐发现癌症发生的根本原因是基因突变。每个人体内大概有两万多个基因，已知真正和癌症有直接关系的大概有一百来个。这些致癌基因中突变一个或者几个，癌症发生的概率就会大大提高。随之人类进入了癌症分类3.0版时代：“部位+病理+基因突变”。

在3.0系统下，基因检测成了不可或缺的一环，因此有时也叫“基因分型”或者“分子分型”。比如“非小细胞肺腺癌”，在2.0分类中是“同病”，而在3.0分类下则可以被进一步细分成“EGFR基因突变”“ALK基因融合”“KRAS基因突变”等近10种不同的类型。

之所以要这么分类，是因为科学研究表明，不同基因突变的肺癌，对药物，尤其是新型靶向药物的响应是非常不同的。科学家开始学着利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异（包括基因、酶、信号传导等不同特性），研发具有靶向杀伤的药物——分子靶向药物，来针对性地抑制肿瘤细胞的生长增殖，其中利用的靶向最多的也最成功的就是基因靶點。但每一位病人突变的基因组合都不同，每一位患者的基因组也都是特异的。因此，在此基础上研发出来的药物只对极少部分患者有效，也就不奇怪了。

针对这种药物研发的机制，于是我们的癌症分类也相应进展到了3.0版，医生开始推荐病人进行基因检测，按照是否有对应靶向药的基因突变进行进一步的分类。随着分类方式的进步，大家和医生的对话也变了：

1.0时代：“我爸爸的肺癌应该怎么治？”

2.0时代：“我爸爸的3期非小细胞肺腺癌应该怎么治？”

3.0时代：“我爸爸的EGFR基因19号外显子突变，3期非小细胞肺腺癌应该怎么治？”

显然分类越来越复杂，也越来越细分，当然这还没完，伴随免疫疗法的兴起，4.0版呼之欲出。

4.0版癌症分类。无论是传统的放化疗也好，进化革命后的靶向药也罢，都是利用外来物质直接去除或杀死癌细胞的方法。

现代科学已经揭晓，癌症是一种“内源性疾病”，癌细胞来自患者自己，是患者身体的一部分。癌细胞虽然是变坏了的人体细胞，但仍然是人体细胞，想用对待“外源性疾病”杀灭细菌病毒感染那一套搞定癌症，注定是“杀敌一千、自损八百”的勾当，在杀死癌细胞的同时极大伤害患者身体，包括大大降低免疫抵抗力。同时，癌细胞进化很快，很容易出现新的基因突变，就算找到合适的靶向药也很快会对该药产生抗药性，从而导致癌症复发。

经过这么多年与癌症的艰苦抗争，手术、放化疗、靶向药，现代医学不断从一个误区爬出来又陷入另一个误区。随着基因、分子学、免疫学等科学的发展，人类逐渐开始意识到，癌症不是一种局部性疾病，而是一种系统性恶变状态，一种遍布全身的生理性失衡，肿瘤不过是体内深层功能失调所致的局部表象。于是科学家开始将视线转移到了人体自身最强大的武器——免疫力上，企图通过激活人体自身的免疫系统来治疗癌症，这就是最近火得不要不要的“免疫疗法”。

人体有一套完整的防卫机构——免疫系统。人体的免疫机能主要依靠白细胞。白细胞有很多种，其中T细胞、B细胞和K细胞具有一种特殊能力：杀灭自身的癌细胞。

正常人体内的细胞日夜不停地进行新陈代谢，每天新生的大量细胞中，可能会出现两三个异常细胞。这两三个“不良分子”如果不能被消灭，在外因和内因的配合下，就有可能发展为癌细胞。在正常情况下，人体免疫系统随时都在监视这些“不良分子”，一旦发现被致癌物接触过的细胞要“投敌叛变”，成为癌细胞，就会立即动员“正规部队”将其歼灭，这在医学上称为“免疫监视功能”。

这情形看起来很像一场纳米世界里的战争，身体内部的免疫细胞能否协调一致地发挥作用，是制胜的关键。如果人体免疫功能被抑制，甚至被破坏，以致免疫系统紊乱、懈怠、虚弱不堪，就会让癌细胞逃避免疫监视和免疫防御。因此，癌症患者和健康人的最大区别，不在于我们身上有癌细胞而人家没有——事实上每个人都会产生癌细胞，而是我们的免疫系统不够强大，不能及时发现并杀灭这些癌细胞。

基因的异质性决定了生理的异质性，每一位病人的癌症都是独一无二的。正常的细胞都是相同的，恶性细胞却各有各的毒性。对抗癌症这种来自自身基因变异的全身性疾病，除了来自同一体系、说着同一语言、同样遍布全身的免疫系统最懂怎样对付这些狡猾的变异细胞以外，也许还真的别无他法。怎样激活患者体内被抑制的免疫功能，将是未来癌症治疗的重点发展方向。

美国癌症研究协会预言：人类最终消灭恶性肿瘤不是依赖化学药物和放射线，而是依靠机体内的免疫和谐。

可以预测，不远的将来癌症分类4.0版将会是：“位置+病理+基因突变+免疫特性”。或许再过几年，我们就得这样问医生了：“我爸爸的PD-L1阳性1+，CD8细胞阳性1+，新抗原指数2+，EGFR基因19号外显子突变，3期非小细胞肺腺癌应该怎么治？”