肺间质纤维化合并肺癌的临床特点

贺 琛 俞小卫

(南京医科大学附属常州第二人民医院呼吸科，江苏 常州 213000)

肺间质纤维化(PIF)主要表现为弥漫性肺泡炎、肺间质结构破坏等病理改变的慢性肺部疾病。它是一个渐进性疾病，中位期生存时间大概3～5年〔1〕。近年来，肺癌死亡率在PIF患者的报道逐渐增加〔2〕，表明PIF是肺癌(LC)的一个独立危险因素〔3〕。本文对23例PIF合并LC(PIF-LC)及同时期147例单纯LC患者的临床资料进行总结，寻找LC与PIF的潜在联系。

1 对象与方法

1.1对象 收集2010年1月至2014年12月在常州第二人民医院住院并确诊单纯LC患者147例，PIF-LC患者23例。LC的诊断经病理证实，包括开胸肺活检、经皮肺穿刺活检、经纤维支气管镜肺活检、痰脱落细胞检查(3次以上)等。PIF患者符合：①进行性呼吸困难；②肺部可闻及典型Velcro音，可见杵状指(趾)；③肺功能测定不完全符合阻塞性通气障碍或表现为混合性通气障碍；④胸部CT/HRCT显示除具有肺气肿表现外还显示PIF征象：如网格状改变、蜂窝肺、磨玻璃影等；⑤排除因结缔组织疾病、石棉暴露、结节病、曾经有放射治疗胸区域、放射性纤维化或暴露于特定药物导致PIF。

1.2方法 阅读所有病例的病志及随访记录。将PIF-LC和LC患者的临床因素、临床表现、胸部CT/HRCT、血气分析、组织类型、肿瘤指标、生存期限等结果进行比较。

1.3统计学处理 采用SPSS17.0统计软件进行t检验、秩和检验或χ2检验；生存期计算采用COX回归法并进行Log-rank检验。

2 结 果

2.1临床资料 PIF-LC组平均年龄、吸烟者均明显高于LC组，差异有统计学意义(t=3.63，P=0.001；χ2=8.69，P=0.003)，但两组患者≥60岁及吸烟指数差异无统计学意义(χ2=1.85，P=0.174；t=1.99，P=0.056)。两组患者均可表现咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难、发热和杵状指等临床表现，但呼吸困难及杵状指以PIF-LC组多见，发热及咯血以LC组较为常见，差异有统计学意义(均P<0.05)，见表1。

2.2肿瘤指标及血气分析 PIF-LC组与LC组肿瘤指标癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、CY211、糖类抗原(CA)125、CA153差异均无统计学意义(均P>0.05)，PIF-LC组CEA、NSE、CY211、CA125数值上轻度偏高。血气分析中两者都存有低氧血症，但LC组PaCO2明显高于PIF-LC组，差异有统计学意义(t=4.01，P=0.000)。见表2。

2.3影像学表现 PIF-LC组与LC组影像学均可见两肺结节及肿块影，但PIF-LC组还可见弥漫性纤维条索影、网格状影、蜂窝肺，而LC多位于周围 (χ2=4.739，P=0.029)，多为在肺外带，下肺居多，以单发结节为主，肺叶分布以下叶为主(χ2=4.136，P=0.042)，见表3。PIF-LC组有19个肿块或结节影与原有间质性肺病区域相重叠。

表1 两组临床资料比较〔n(%)〕

表2 两组肿瘤指标及血气分析比较

表3 两组影像学表现〔n(%)〕

1)4例右肺中、下叶均可及肿块或可见结节影

2.4肿瘤组织学分类、分期 PIF-LC组以鳞癌多见，发现时已为Ⅳ期居多；而LC组则以腺癌为主，以Ⅲb期+Ⅳ期为主，在非小细胞肺癌中，两组组织学分类差异有统计学意义(P<0.05)，Ⅰ～Ⅲb期中，临床分期差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

2.5治疗及预后 PIF-LC组2例分期为Ⅱ期的患者均行手术治疗，术后辅助放疗和(或)化疗，平均生存期限为19个月；而非手术治疗生存时间平均生存时间为7.72个月，但治疗方式两组差异无统计学意义(t=1.838，P=0.301)；非手术治疗生存时间LC组较长，差异有统计学意义(P<0.05)。由于两组患者发现时大多数处于肿瘤晚期，故选择非手术治疗为主，PIF-LC组中位生存期明显短于LC组(t=3.67，P=0.000)。

表4 两组肿瘤组织学分类、分期、治疗及预后比较〔n(%)〕

1)包括2例腺鳞癌、1例类癌和1例大细胞癌

3 讨 论

目前PIF-LC的发病率在逐年增加，IPF患者发生是正常人群的1.5～14.1倍〔4〕。PIF与LC之间有一定的生物特征：表观遗传和基因异常，改变细胞间通讯、控制核扩散和异常激活特定的信号转导途径，表明PIF可增加罹患LC的风险。吸烟、高龄作为LC的独立危险因素已得到证实〔5〕。而Nagai等〔6〕曾指出，肺纤维化患者吸烟者患LC的风险更高，并且与吸烟习惯持久时间相关。干咳和呼吸困难是PIF-LC患者常见的症状，除此之外，还可出现干咳、咯血或痰中带血，发热等不适，但与单纯LC组相比，咳嗽症状并无明显差异，故在临床过程中，常需与肺栓塞、慢性阻塞性肺疾病等相关疾病相鉴别，更要注意对出现这些症状者的密切随访。 本研究显示PIF-LC组肿瘤指标均有不同程度升高，以鳞癌、腺癌增高多见，故监测肿瘤指标可作为PIF-LC患者的监测指标。有研究报道CA153水平与肺间质损害有关，CA-153对晚期纤维化及其预后有参考意义〔7〕。PIF-LC患者的影像学主要表现为在原有PIF的基础上出现了结节状团块影，大部分肿瘤位于PIF病变的相关区域，其重合区达83%，而PIF也多集中在双肺下叶或外周区域。PIF-LC患者以鳞癌多见，考虑与患者高龄及吸烟有关。与此同时，鳞癌与小细胞癌较其他病理类型更易与PIF区域重合，目前机制尚未明确。可能纤维化区域反复炎症感染刺激导致病灶实化，促进肿瘤发生；也可能是维持纤维化因子如转化生长因子(TGF)-β和基质金属蛋白酶(MMP)刺激自分泌，同时也在肿瘤细胞中表达促进其增殖和进展。肿瘤的进展也取决于层黏连蛋白序列的表达。而在PIF中，这些分子由支气管基底细胞的上皮细胞和肌成纤维细胞表达〔8〕。目前对于PIF-LC患者的治疗，与LC患者基本相似，仍主要根据肿瘤分期进行，但在单纯LC患者的生存期限较PIF-LC患者长。目前对于PIF-LC者手术是否为有效的治疗措施目前尚有争议。有研究表明，手术治疗并不是PIF-LC的最佳治疗方案，而且手术治疗后患者间质性肺炎急性加重死亡率明显升高〔9〕。而化疗、放疗等抗癌治疗中或治疗后可出现间质性肺炎急性加重概率明显升高〔10〕，而放疗虽控制肿瘤病灶，同时也易形成放射性肺炎。本研究中，患者行放疗后生存期限仅为3.0个月，对于PIF-LC患者目前尚无推荐〔11〕。因此，PIF-LC患者治疗方式的选择上一定要权衡利弊，多方面评估，提倡个性化治疗，将提高远期生存率与生存质量为目标，寻求最佳治疗方案。

4 参考文献

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10Song DH，Choi IH，Ha SY，etal.Usual interstitial pneumonia with lung cancer：clinicopathological analysis of 43 cases〔J〕.Korean J Pathol，2014；48(1)：10-6.

11Nakagawa M，Nishimura T，Teramukai S，etal.Interstitial lung disease in gefitinib-treated Japanese patients with non-small cell lung cancer-a retrospective analysis：JMTO LC03-02〔J〕.BMC Res，2009；2(1)：157.