卡托普利-地高辛双层片的制备

马晓星 孔欣 张华 韩翠艳 潘虹 隋小宇 刘畅 袁橙

[摘要] 目的 制备卡托普利-地高辛双层片。方法 采用湿法制粒及空白颗粒法分别制备卡托普利缓释层和地高辛速释层;以溶出和释放性能为指标，采用单因素及正交设计筛选缓速释层最优处方。结果 速释层地高辛60 min内溶出约90%，缓释层在24 h内卡托普利基本释放完全，可达90%。结论 该研究制备的卡托普利-地高辛双层片工艺简单，释放符合要求。

[關键词] 卡托普利;地高辛;双层片;释放度

[中图分类号] R943 [文献标识码] A [文章编号] 1672-5654（2018）12（c）-0028-03

地高辛是治疗充血性心力衰竭的基础药物，与血管紧张素转换酶抑制剂联用比单一用药疗效更佳，如服用地高辛0.25 mg/d，联用卡托普利（CAP）可使地高辛血药浓度升高29.6%[1];但CAP普通制剂给药频繁，临床用药不方便，地高辛需很长时间才能达到稳态血药浓度，因此有必要提高地高辛释药速度，同时延长卡托普利作用时间，减少服药次数。

复方双层片多数含两种不同的药物，一层为常（速）释，首先释放，另一层为缓释或第二个剂量延后释放，既能发挥两种组分的协同作用，又能实现双相释放效果[2]。参考文献[3-5]，该研究欲研制一种卡托普利-地高辛双层片，包括地高辛速释层与卡托普利缓释层，既能体现联合用药的优势，又能快速缓解充血性心衰的症状，延长药物作用时间。

1  材料与仪器

1.1  材料

地高辛（批号：130405）;卡托普利（批号：130513）。

1.2  仪器

DP30A单冲压片机（北京国药龙立科技有限公司）;高效液相色谱仪（大连依利特分析仪器有限公司）;流化床包衣机（重庆精工制药机械有限公司）;RCZ-8B溶出试验仪（天津大学无线电厂）。

2  方法与结果

2.1  卡托普利-地高辛双层片的制备

2.1.1 速释层的制备  称取微晶纤维素和乳糖混匀，加入7%淀粉浆制软材，过16目筛制粒，50～60℃干燥40 min，14目筛整粒，得空白颗粒，称取地高辛0.3 g，溶于400 mL 75%乙醇中，喷于100 g空白颗粒上，得载药颗粒，取一定量的载药颗粒加入适量崩解剂、硬脂酸镁混匀，压片，每片含地高辛0.25 mg。

2.1.2 缓释层的制备  称取处方量卡托普利、辅料混匀，加入黏合剂制软材，过16目筛制粒，50℃干燥1 h，14目筛整粒后加入适量硬脂酸镁，混匀，压片，每片含卡托普利37.5 mg。

2.1.3 双层片的制备  将卡托普利缓释颗粒用较小的压力预压一次，再填入地高辛速释颗粒二次压片，即得。

2.2  卡托普利-地高辛双层片溶出度和释放度的测定

2.2.1 色谱条件  Kromasil C18，流动相甲醇～0.05%磷酸水溶液（60：40），检测波长220 nm，流速1 mL/min，柱温30℃。

2.2.2 标准曲线的绘制  精密称取地高辛对照品40 mg，卡托普利对照品150 mg，置同一100 mL量瓶中，加流动相超声使溶解，用流动相定容，摇匀。精密量取上述溶液1.0、2.0、3.0、4.0、5.0 mL分别置5个10 mL量瓶中，用流动相稀释，精密取上述溶液按“2.2.1”项下色谱条件测定，以峰面积（Y）为纵坐标，浓度（X）为横坐标进行回归。结果：在0.04～0.2 mg/mL内，地高辛峰面积与浓度线性良好，回归方程y=22.665x+23.632，r=0.999 5;在0.15～0.75 mg/mL内，卡托普利峰面积与浓度线性良好，回归方程y=9.260 1x+355.72，r=0.999 6。

2.2.3 地高辛溶出度的测定  按《中国药典》2015版溶出度测定法第三法进行：纯化水250 mL为溶出介质，温度（37±0.5）℃，转速100 r/min，取样时间分别为10，20，30，45， 60 min。

2.2.4 卡托普利释放度的测定  按《中国药典》2015版溶出度测定法第二法进行：纯化水900 mL为释放介质，温度（37±0.5）℃，转速50 r/min。分别于1，2，4，6，8，12，20，24 h取样5 mL，同时补加5 mL纯化水，取出液用0.45 μm微孔滤膜过滤，取续滤液按“2.2.1”项下色谱条件测定药物含量，计算卡托普利累积释放量。

2.3  卡托普利-地高辛双层片处方优化

2.3.1 地高辛速释层的处方优化  经预实验选定低取代羟丙基纤维素（L-HPC）（A）、乳糖（B）用量及粘合剂（C）10%淀粉浆、10%聚维酮（PVPk-30）乙醇溶液、60%乙醇进行考察。选择L9（34）正交表，以溶出度为评价指标，见表1、表2。

2.3.2 卡托普利缓释层处方优化  以羟丙甲基纤维素（HPMC）作为缓释层的骨架材料，以硬脂酸镁为润滑剂。

①不同规格HPMC的选择。考察不同型号HPMC（K4M、K15M和K100M）对卡托普利释放度的影响，结果见图1。

随着HPMC黏度的增加，卡托普利的释放逐渐减慢，其中HPMC K4M处方中的药物释放较快，而HPMCK 100 M处方中药物释放不完全，故选用HPMC K15 M 作为卡托普利缓释层的骨架材料。

②HPMCK15M用量的选择。考察HPMCK15M不同用量（占片重的45%、55%、65%）对卡托普利释放度的影响，结果见图2。

随着HPMC用量的增加药物释放减慢，当用量为45%时达不到缓释的效果，在2 h有突释，12 h已经释药90%。当用量为65%时，由于用量过多导致HPMC阻滞作用增强，释药缓慢，在24 h释药不完全，最后确定其用量为55%。

③不同填充剂的选择。考察不同的填充剂（淀粉、乳糖、微晶纤维素）对卡托普利释放度的影响，填充剂含量为片重30%，结果见图3。

预胶化淀粉作为填充剂制备的卡托普利缓释片其缓释行为较慢，在一定时间里达不到理想的缓释效果。加入微晶纤维素的片剂比加入淀粉和乳糖的释药速率略快，释药更加完全，且不存在突释现象，故选用微晶纤维素作为填充剂。

2.4  最终处方的验证

最优处方：缓释层：卡托普利3.75 g，HPMC 14 g，MCC 7.3 g，硬脂酸镁0.2 g，7%淀粉浆适量;速释层：载药颗粒10 g，L-HPC4.5 g，硬脂酸镁0.15 g;共制成100片。按上述处方制备3批双层片，测定溶出度和释放度，结果见图4，图5。

3  讨论

3.1  地高辛载药方法的考察

该实验采用空白颗粒法制得的地高辛颗粒载药率为86.87%，且在喷药过程中需注意以下几点：①制备的空白颗粒硬度要稍微大些，避免在喷药的过程中颗粒被粉碎使得损失过大;②空白颗粒的量要充足，保证溶有药物的溶剂能够与颗粒充分接触，避免药物的损失;③溶解药物的乙醇浓度要适宜，浓度太大乙醇挥发会使部分药物以粉狀被鼓风吹出;浓度太小，溶剂用量过大，增加喷药负担，而且由于水量增加很容易出现颗粒成团的现象;④蠕动泵的流速要适宜，过快颗粒易成团，过慢会增加喷药负担。

3.2  填药顺序的影响

先预压卡托普利缓释层，缓释层中含有的粉较少，预压片的面不是特别光滑，此时再填地高辛速释层，得到的双层片两层界面间不易出现裂缝。而先预压地高辛速释层，由于地高辛速释层中含有30%的崩解剂，预压片的面由于有崩解剂的存在会比较光滑，再次填加缓释层时两层不易结合，即使能够结合，也容易裂开。因此，应该先预压卡托普利缓释层，再填加速释层。

[参考文献]

[1]  谢守霞，张万帆，董少红，等.氯沙坦、卡托普利对心功能不全患者血清地高辛浓度及疗效的影响[J].中国临床药理学与治疗学，2003，8（6）：655-658.

[2]  杨美燕，范云周，高春生.双层片双相释药系统研究进展[J].中国药学志，2011，46（23）：1777-1778.

[3]  王玉，王东凯，张晓君，等.复方阿司匹林/硫酸氢氯吡格雷双层缓释片的制备[J].中国药剂学杂志：网络版，2010，8（3）：81-88.

[4]  聂诗明，张红.雷公藤双层片的制备工艺研究[J].中国医院药学杂志，2006（7）：812-814.

[5]  张洁，石凌云，郑林，等.右旋酮洛芬氨丁三醇速释缓释双层片的研制及其体外释放特性[J].中国医院药学杂志，2013， 33（9）：680-684.

（收稿日期：2018-09-12）