儿童先天性心脏病术后急性肾损伤液体管理的研究进展

何林洪　　胡兰

[摘要] 急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是先天性心脏病术后常见且严重的并发癥，其增加患儿术后死亡率，延长患儿术后机械通气时间和住院时间，是先心术后患儿不良预后的独立危险因素。液体管理是先心术后并发急性肾损伤治疗的关键，一方面患儿术后需要大量液体输注保证心输出量、各重要脏器的灌注，另一方面输液过多会加重AKI的发展，且目前尚缺乏十分有效的指标来评价患儿容量。本文将对儿童先心术后并发急性肾损伤液体管理目前研究的进展进行综述。

[关键词] 儿童；先天性心脏病；急性肾损伤；液体管理

[中图分类号] R726.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）10-0164-05

Progress of study on fluid management in children with acute kidney injury after congenital heart disease surgery

HE Linhong HU Lan

Department of Pediatric Intensive Care Unit， Children's Hospital of Chongqing Medical University， Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders， China International Science and Technology Cooperation Base of Child Development and Critical Disorders， Chongqing Key Laboratory of Pediatrics， Chongqing 400014， China

[Abstract] Acute kidney injury（AKI） is a common and serious complication after congenital heart disease surgery. It increases the postoperative mortality rate and prolongs the postoperative duration of mechanical ventilation and hospitalization of children. It is an independent risk factor of poor prognosis of postoperative children with congenital heart disease. Fluid management is the key to the treatment of AKI after congenital heart surgery. On the one hand， children need a large amount of liquid infusion to ensure the cardiac output and perfusion of important organs after operation. On the other hand， excessive infusion may aggravate the development of AKI. At present， there is still a lack of effective indicators to evaluate the capacity of children. This article reviews the progress of current research on fluid management of postoperative congenital heart disease complicated by AKI.

[Key words] Child； Congenital heart disease； Acute kidney injury； Fluid management

急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是一组临床综合征，不同病因导致的AKI预防和干预方式不同。AKI是儿童先天性心脏病术后一种常见且严重的并发症，发生率在30%～60%之间，并显著增加患儿死亡率和术后机械通气时间、总住院时间[1-3]。目前已经成为大家关注的儿童健康问题[4]。对于儿童先天性心脏并合并急性肾损伤（cardiac surgery associated with acute kidney injury，CSA-AKI）现仍未找到十分有效的干预措施，液体管理是其治疗的关键。补液对AKI的预防和治疗还存在很多不确定性，如果不加以判断地给予补液，就会因液体过多而导致AKI自身发展或进一步恶化，甚至会影响肾脏功能的恢复[5]。液体类型的选择、患儿容量状态的评估和液体清除方法的选择对CSA-AKI液体管理十分重要。本文将对CSA-AKI中液体管理中液体类型的选择、对患儿容量状态的评估和液体清除方法进行简要综述。

1 CSA-AKI时液体管理的病理生理基础

大多数先天性心脏病手术需要在体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）下进行，CPB术后发生AKI机理是错综复杂的，包括肾缺血-再灌注损伤、炎症反应、氧化应激、微血栓形成、神经内分泌反应和肾小管细胞代谢改变等[6]。CPB导致的炎症、缺血和毛细血管渗漏都会影响患儿心输出量，临床上表现出低血压，需立即对其进行液体复苏。另外，心排量降低激活数条神经内分泌通路，包括RAS系统，导致患儿水盐潴留，同时肾血管阻力增加，将导致肾脏灌注压下降进一步导致AKI加重。在患儿出现绝对低血容量时，由于心输出量的下降，肾脏的灌注可能受累，补液可用于提升每搏输出量和心输出量、肾脏血流量及肾小球滤过率。虽然提高心输出量可使肾血流量和肾小球滤过率增加，但在确定有AKI时，肾血流量对肾小球滤过率影响减小[7]，因此在心输出量正常或增加的情况下，通过补液增加肾血流量可能并不会使肾小球滤过率增加。

2 液体种类的选择

临床上常用的液体大体分为晶体液和胶体液。胶体液对于维持血管内容量及渗透压更为有效，容量储备效应强；但晶体液价格便宜且易获得。对于AKI或存在AKI高危的患者需权衡利弊，在适当的时机选择适当的液体。

2.1 胶体液

人们普遍认为在危重患者中，与输晶体液相比，输胶体液可减少患者液体总量的需求。最近的双盲随机试验数据来对成人重症患者的胶体液和晶体液的潜在液体节药效应进行了评估。这些研究显示对危重患者输注胶体液有中度的液体节约效应[8]。见表1。

2.1.1 羟乙基淀粉（hydroxyethyl starch，HES） 羟乙基淀粉是一种人工合成的胶体溶液，一些大型研究结果发布及系统综述研究结果显示在危重患者（包括脓毒症患者）中输注HES溶液使AKI发病率和RRT需求的增加[12，13]。这些研究结果使HES在成人重症患者中的使用受到质疑，但其并不能直接否定HES在先心术后患儿的使用。Philippe等[14]学者对1832例先心术后患儿数据进行回顾性分析，结果显示在CPB术中使用HES和人血白蛋白一样安全，HES可引起轻度的液体潴留，术后患儿肾损伤发生率和病死率无明显差别。HES在重症患儿中使用安全性的研究甚少，仍需要大量临床随机对照试验进行验证。

2.1.2 明胶溶液 明胶是另一种广泛使用的人工合成胶体溶液。关于输注明胶溶液的肾损伤风险研究非常少。最近一篇meta分析纳入了3项评估AKI风险的研究，把患者随机分为明胶溶液组、晶体液和白蛋白组，显示与明胶相关的AKI相对风险增加35%。尽管该结果没有统计学上的显著性，但在接受心脏手术患者的前后队列研究中，支持明胶的使用和发生AKI的风险增加具有相关性[15]。

2.1.3 白蛋白 白蛋白是一种天然胶体，是先心术后患儿常用的胶体液。可以降低肾素活性，保护肾功能。其价格昂贵，在存在AKI风险或确诊AKI的患者中使用是安全的。在SAFE研究中，将6997例有低血容量临床表现的ICU患者随机分为白蛋白组和生理盐水组，两组患者对RRT的需求是相似的，28 d存活率、住院时间、机械通气及器官衰竭率均无明显差异[9]。

总的来说，在现有的证据下，先天性心臟病术后发生AKI患儿或具有AKI风险的患儿，不宜使用HES和明胶。另外，虽然白蛋白在使用中很安全，但与晶体液进行比较，患儿输白蛋白获益是有限的。仍需要大量的研究来评估在具体什么时机患儿需要输注白蛋白，避免医疗资源的浪费。

2.2 晶体溶液

晶体溶液是大多数危重患儿接受的一线静脉输液种类，晶体液包括氯化钠、乳酸盐或林格液的衍生物等平衡液。现尚无可用于AKI患儿治疗的最佳晶体溶液。晶体溶液中氯化物成份对肾功能的影响已成为当前研究的重点。在动物模型中，升高血浆氯离子浓度水平会引起进行性的肾血管收缩和肾小球滤过率增加[16]。在健康志愿者中静滴2 L生理盐水之后，其血浆中的氯化物浓度较正常血浆要高，表现为肾动脉血流速度和肾皮质灌注均出现下降，但在接受静滴2 L缓冲晶体溶液的健康志愿者中，其血浆中的氯化物浓度与接受生理盐者相似的，并未出现上述现象[17]。但输注生理盐水是否增加AKI的风险或者促进AKI的发展，现仍不清楚。国外学者Yunos等[18]进行一项观察性研究报告称静脉晶体液的选择与AKI的发生风险之间并无显著的相关性。究竟哪一种晶体液是AKI患儿最佳的选择，还需进一步临床试验研究。

3 液体超负荷（fluid overload，FO）

在先心术后患儿的液体治疗中常可发生液体超负荷，引起全身多器官水肿，影响患儿预后和肾功能的恢复。液体超负荷常发生在术后早期，并延长患儿ICU住院时间和机械通气时间，增加患儿血管活性药物的使用[19，20]。我国学者Wang N等[21]对多中心2526例重症患者的数据研究显示，即使很小程度的液体超负荷也是AKI发生和AKI患者病死风险增加的独立危险因素。Sutherland等[22]学者的研究首次报道重症儿童患者液体超负荷与急性肾损伤患者不良预后相关，而且液体超负荷的程度每增加1%，病死率增加3%，FO≥20%的AKI患儿的病死率是FO<20%的AKI患儿的8.5倍。我国学者骆德强等[23]的一项多中心研究显示术后第2天累积液体超负荷cFO≥5%患儿与cFO<5%患儿相比较，患儿低心排综合征发生率、30 d死亡率较长，机械通气时间、ICU停留时间和住院时间均较长，差异有统计学意义（P<0.01），术后液体超负荷患儿更容易发生AKI。预防和治疗液体超负荷是CSA-AKI患儿液体管理的关键。

4 液体管理方法

对先心术后并发AKI的患儿目前未找到合适的药物治疗，其治疗重点是对液体的管理，对患儿容量状态的评估十分重要，根据患儿容量状态制定液体管理策略。

4.1 容量评估方法

目前主要通过患儿症状、体征、辅助检查及临床经验来判断，是一项基本的临床技能，但人们不断的寻找新方法帮助临床工作者客观判断患儿容量状态。目前尚缺乏灵敏性和特异性俱佳的评估方法。

4.1.1 心房钠尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）和B型钠尿肽（brain natriuretic peptide，BNP） ANP是由心房合成的活性多肽，对心房压力的改变有反应，有研究观察到终末期肾病患儿透析前血ANP水平高于正常健康儿童，透析的过程中患儿血ANP明显降低，建议可用ANP来反应液体容量状态[24]。但ANP很大程度上依赖心房组织的舒张，先心术后患儿心脏舒张功能受限，ANP评估液体容量变化价值有限。血浆BNP被提出可反应透析患者容量状态，最近一项研究对170例透析患者ANP和BNP进行分析，显示BNP和容量状态高度相关，而ANP与容量状态无相关性[25]。ANP和BNP是简单且便宜的反应容量状态的标志物，但是他们的准确性仍被质疑，还需要后续的研究进一步证实。

4.1.2 中心静脉压（central venous pressure，CVP） CVP指胸腔内上、下腔静脉及右心房内流动血液的压力，是先天性心脏病术后常用的容量检测指标。能够监测心脏前负荷、指导液体管理。但该指标易受胸腔内压力的影响，尤其进行机械通气的患儿。此外在血容量快速变化时其敏感性下降，且易受血管活性药物的影响。

4.1.3 超声技术 （1）下腔静脉超声 测量下腔静脉（inferior vena cava，IVC）直径也有助于评估容量状态。在一项观察研究中，国外学者Lyon等[9]分析了献血志愿者献450 mL血液前后吸气相和呼吸相的下腔静脉直径数据，发现吸气相和呼吸相下腔静脉直径在献血前后有显著的差异。Zengin S等[10]学者研究发现正常人与容量不足患者的IVC直径有显著差异，结合右心室直径测量结果时，IVC的应用价值可能进一步提高。因此IVC直径与右心室直径联合有望作为危重症患者容量评估的一项无创性指标。但IVC直径测量在儿科领域研究甚少，其应用价值还不明确。（2）肺部超声 随着生物技术的发展，肺部已不再是超声的盲区。肺部超声已用于诊断肺部疾病。人们通过肺部超声B线数量来判断血管外肺水的多少，从而评估患儿液体容量状态。一项前瞻性观察性研究显示，在终末期肾病患儿的容量监测上肺部超声可能优于生物电阻抗分析和超声心动图[26]。随着超声的普及，肺部超声将逐渐运用在先心术后患儿容量监测中。（3）生物电阻抗分析法（bioelectrical impedance analysis，BIA） 生物电阻抗是一种利用生物组织与器官的电特性及其变化规律提取与人体生理、病理状况相关的生物医学信息的检测技术。人们对BIA作为外周容量负荷指标的应用价值进行了研究。研究显示，BIA是评估透析治疗患儿容量的有效方法，能及时反映患儿容量变化[27，28]。

4.2 液体清除方法

对于CSA-AKI患儿目前有两种主要方法供临床医师选择，利尿剂或腹膜透析。

4.2.1 利尿剂 利尿剂（尤其是袢利尿剂）仍是减轻容量过多症状的有效治疗方式。尽管有研究认为利尿剂治疗过程中无法解决患者液体超负荷甚至有进一步加重AKI的风险[29]，有研究证实积极使用袢利尿剂有更好结局[30]。研究表明，3～4 mL/（kg·h）尿量極少导致血管内容量不足，几乎所有患者的毛细血管再灌注可满足该速率[31]。关于利尿剂的给药方式采用静脉推注还是静脉滴注目前仍有争议，尚无一致结论[32]。

4.2.2 腹膜透析（Peritoneal dialysis，PD） PD是利用人体自身的腹膜作为透析膜的一种透析方式。国外一项研究显示对CSA-AKI患儿发生液体超负荷早期行PD治疗改善患儿预后[33]，魏丹等[34]对13例CSA-AKI患儿行腹膜透析治疗进行分析，认为腹膜透析可以排出患儿体内多余水分及代谢产物，促进心功能恢复。有研究表明PD治疗可能对清除与炎症反应有关的细胞因子有帮助[35]。

4.2.3 其他 血液透析（intermittent hemodialysis，IHD）和持续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）也是CSA-AKI有时也可以用于CSA-AKI患儿液体清除，常在患儿合并氮质血症、高钾血症或其他电解质紊乱是时采用。

在清除液体的过程中，对患儿液体状态的生理学评估十分重要，如果液体清除过多或血管再充盈下降，低血容量相关性心输出量下降，可增加肾脏和其他器官损伤复发的风险。

综上所述，液体种类的选择、患儿容量状态的评估对先心术后急性肾损伤的液体管理十分关键。液体过负荷与CS-AKI患儿的不良预后相关，但其解决可能有一定难度，我们仍需要不断探索清除液体的策略，尽量减少液体超负荷的发生，改善CS-AKI患儿的预后。

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（收稿日期：2017-12-15）