3-吲哚马来酰亚胺类化合物的合成研究

王伦，赵圣印

（东华大学 化学化工与生物工程学院，上海 201620）

3-吲哚马来酰亚胺类化合物具有较好的抗肿瘤活性，同时，由于其具有较好的π-π共轭体系，使其具有较好的荧光活性，已被广泛用于药物合成与光电材料领域[1-5]。近年来，文献报道了3-吲哚马来酰亚胺类化合物的合成，以AcOH为催化剂，在回流条件下反应10 h，再以DDQ为氧化剂，得到3-吲哚马来酰亚胺的收率为45%～60%。该反应收率较低，并且原料不易得，后处理困难[6-7]。本课题组安玉龙报道了以吲哚和马来酰亚胺为原料，在BF3∙OEt2催化下，合成3-吲哚琥珀酰亚胺的产率为75%～92%[8]，而后祝家楠报道了马来酰亚胺、胺和炔酯的三组分反应[9]，发现K2S2O8能较好地氧化琥珀酰亚胺类化合物，以上反应都为3-吲哚马来酰亚胺的合成提供了新的思路。

本文以吲哚（1）和马来酰亚胺（2）为原料，首先以BF3∙OEt2为催化剂，ClCH2CH2Cl为溶剂，在回流条件下反应4 h，生成3-吲哚琥珀酰亚胺；再以DMSO为溶剂、K2S2O8为氧化剂，80 ℃下反应4 h，合成了4个3-吲哚马来酰亚胺（3a～3d），总收率为72%～82%，其结构经1HNMR、13CNMR和MS表征。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

SGWX-4 型数字显微熔点仪，Shimadzu-470型红外光谱仪（以KBr作为压片），Bruker AM-400型核磁共振仪，Shimadzu QP-2010型质谱仪；所用试剂均为分析纯。

1.2 条件优化

（1）采用二氯乙烷为溶剂，TLC监控，待吲哚和马来酰亚胺全部转化为3-吲哚琥珀酰亚胺之后，加入1.0个当量的K2S2O8，反应4 h，没有目标产物生成3a生成。（2）在第一步反应完全后，蒸去二氯乙烷，再分别换用四氢呋喃和甲苯两种溶剂，在80 ℃下，加入1.0个当量的K2S2O8后发现，均没有目标产物3a生成。（3）换用了DMSO作为氧化步骤的溶剂，80 ℃氧化4 h后，发现有目产物3a生成，分离产率为82%。当升高温度至100 ℃时，得到目标化合物3a的产率为70%。（4）尝试用DMSO作为反应溶剂，一步合成目标化合物3a。但是TLC显示，吲哚与马来酰亚胺在DMSO作为溶剂时，吲哚与马来酰亚胺不发生反应。最终确定了3-吲哚马来酰亚胺最优的合成方法：第一步以二氯乙烷为溶剂，以0.2个当量的BF3∙OEt2作为催化剂，80℃下，TLC确定第一步反应完全后，蒸去二氯乙烷，加入溶剂DMSO和1.0个当量的K2S2O8，在80 ℃下反应4 h（Table 1, entry 4）。

图1 3-吲哚马来酰亚胺的合成路线

1.3 合成

以吲哚和马来酰亚胺为原料合成3-吲哚马来酰亚胺的路线及得到3-吲哚马来酰亚胺的产率如图1所示。

图2 3-吲哚马来酰亚胺类化合物的合成

1.3.1 实验步骤

在100 mL圆底烧瓶中加入吲哚4.5 mmol、马来酰亚胺 4.5 mmol和 BF3∙ Et2O 0.9 mmol，再加入ClCH2CH2Cl 12 mL，加热至80℃反应（TLC监测），反应4 h后，加入少量水淬灭该反应。而后减压蒸干溶剂，加入K2S2O84.5 mmol、DMSO 8 mL，80℃下搅拌（TLC监测），反应4 h，待反应完毕后，加入100 mL乙酸乙酯溶解，再加入3×50 mL饱和NaCl溶液洗涤3次，分离出有机相，加入无水Na2SO4干燥。浓缩、拌样并柱层析，得到黄色固体3，收率为72%～82%（得到3a～3d的步骤类似，在此不做详述）。

表1 3-吲哚马来酰亚胺的合成条件优化

1.3.2 产物表征

3a：洗脱剂（乙酸乙酯∶石油醚=1∶8），得到黄色固体886 mg，柱层析分离产率82%，1H NMR(400 MHz,DMSO-d6),δ:2.86(s,3H),3.84(s,3H),6.63(s,1H),7.18(t,J=8.3 Hz,1H),7.30(t,J=8.2 Hz,1H),7.66(d,J=8.2 Hz,1H),8.09(d,J=8.2 Hz,1H),8.51(s,1H);13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ38.28,50.90,58.68,125.62,126.67,127.65,127.94,128.53,131.57,136.92,173.25,175.84; MS(EI):m/z=240[M]+[7].

3b：洗脱剂（乙酸乙酯∶石油醚=1∶6），得到黄色固体1.06 g，柱层析分离产率78%，1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ:3.91(s,3H),7.05(s,1H),7.30(t,J=8.0 Hz,1H),7.35(d,J=8.0 Hz,1H),7.41(d,J=8.0 Hz,3H),7.52(t,J=8.0 Hz,2H),7.60(d,J=8.0 Hz,1H),8.07(d,J=8.0 Hz,1H),8.45(s,1H);13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ33.66,104.87,111.54,114.39,121.12,1 22.38,123.66,126.50,127.35,127.93,129.27,132.53,135.5 1,137.79,138.96,170.68,171.16;MS(EI):m/z=302[M]+[7].

3c：洗脱剂（乙酸乙酯∶石油醚=1∶4），得到黄色固体933 mg，柱层析分离产率72%，1H NMR(400 MHz,DMSO-d6),δ:7.08(s,1H),7.27(dt,J=8.0,15.0 Hz,2 H),7.39～7.43(m,3H),7.49～7.57(m,3H),8.07(d,J=8.0 Hz,1H),8.45(d,J=3.0 Hz,1H),10.18(s,1H);13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ106.32,112.18,113.25,119.26,122.68,124.13,125.96,126.95,127.12,129.16,130.86,131.28,136.25,135.17,169.18,172.16.EI:m/z[M+H]+=289[7].

3d：洗脱剂（乙酸乙酯∶石油醚=1∶4），得到黄色固体1.07 g，柱层析分离产率75%，1H NMR(400 MHz,DMSO-d6),δ:3.89(s,3H),6.92(d,J=8.6 Hz,1H),7.12(s,1H),7.42～7.47(m,5H),7.52(t,J=7.3 Hz,2H),8.40(s,1H),12.02(s,1H).13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ56.16,103.06,105.82,113.42,113.92,114.10,126.74,127.42,127.92,1 29.25,131.99,132.13,132.57,139.38,155.88,170.88,171.3 5.MS(ESI):m/z[M]+=318[7].

2 结果与讨论

由图1可知，该反应的收率为72%～82%。马来酰亚胺N原子上取代基的供电子能力越强，得到产物的产率越高，由于苯环与N原子共轭，从而降低了马来酰亚胺双键的活性，-CH3与N原子相连时增加了双键的活性，因此3a的产率（82%）比3b（78%）、3c（72%）、3d（75%）高。对于吲哚上N-H被-CH3保护的底物得到3-吲哚马来酰亚胺的产率相对较高。另外，吲哚环5位有-OCH3时增强了吲哚3位的活性，因此3d的收率大于3c。

3 结论

本文以吲哚和马来酰亚胺为原料，BF3∙OEt2为催化剂，K2S2O8为氧化剂，成功合成了一系列具有较好生理活性的3-吲哚马来酰亚胺类化合物。该方法运用了绿色氧化剂K2S2O8，具有反应时间短、收率较高和操作简单等优点，为3-吲哚马来酰亚胺的合成提供了一种有效的方法。

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