3-胺基-4-氯马来酰亚胺类化合物的合成研究

孔德欢，安玉龙，邵志宇，赵圣印

（东华大学化学化工与生物工程学院，上海 201620）

邻卤胺化产物是有机合成中一类重要的中间体，通过对卤原子的亲核取代转换成各种衍生物[1]。近年来，烯烃的氯胺化反应吸引了科学家的研究兴趣，这样的烯烃包括α,β-不饱和酮[2]、α,β-不饱和腈[3]等。此外，氯胺化产物，如2-氯甲基吡咯烷类化合物还是天然产物中重要的结构组成部分[4]。关于马来酰亚胺类化合物氯胺化反应的报道很少，2016年，本课题组[5]报道了一类马来酰亚胺类化合物氯胺化反应，但反应是以氯苯作为溶剂，给反应的后处理带来了困难。

本文以马来酰亚胺类化合物为原料，以正丁醇作为反应溶剂，脂肪胺作为氮的来源，氯化铜作为催化剂和氯的来源，反应回流3 h，实现了马来酰化合物的氯胺化反应，共得到5个氯胺化产物（3a～3e），收率在68%～85%。其中3d和3e还未见相关文献报道。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

RY-1型熔点仪；Bruker AM-400型核磁共振仪（CDCl3为溶剂，TMS为内标）；Agilent Technologies 5973N型质谱仪。所用试剂均为分析纯，使用前未进行干燥处理。

1.2 条件优化

开始以1.0 mmol的N-苯基马来酰亚胺1a和1.0 mmol的哌啶2a为底物模板来优化反应条件，如图1所示，当在1.0 equiv的CuCl2催化下，以PhCl作为溶剂，反应回流3 h，可以得到分离产率为78%的氯胺化产物3a（Entry 1）。因此，在基础上筛选了其他的溶剂，如 toluene（Entry 2）、1,4-dioxane（Entry 3）、THF（Entry 4）、n-BuOH（Entry 5）、MeCN（Entry 6）、CH2Cl2（Entry 7）、ClCH2CH2Cl（Entry 8），研究发现n-BuOH作为反应溶剂效果最好，可以得到分离产率为85%的氯胺化产物3a（Entry 5）。然而，增加催化剂CuCl2的量到1.5 equiv（Entry 9）和减少催化剂CuCl2的量到0.5 equiv（Entry 10），并没有提高反应的产率。因此，取得了优化的反应条件，即1.0 mmol的马来酰亚胺类化合物1、1.0 mmol的胺2和1.0 equiv的CuCl2混合在n-BuOH中回流反应3 h。

图1 马来酰亚胺类化合物的氯胺化反应的条件优化

表1 马来酰亚胺类化合物的氯胺化反应的条件优化一览表

1.3 合成

在优化的反应条件下，对马来酰亚胺类化合物的氯胺化反应进行了底物适用性拓展，如图2所示，对不同N取代的马来酰亚胺类化合物如N-苯基马来酰亚胺、N-H马来酰亚胺和不同取代的仲胺进行了探讨，共得到5个3-胺基-4-氯马来酰亚胺类化合物（3a～3e），收率在68%～85%。

图2 马来酰亚胺类化合物的氯胺化反应的底物适用性拓展

1.3.1 操作步骤

向50 mL圆底烧瓶中加入1.0 mmol的马来酰亚胺类化合物1和1.0 equiv的CuCl2，然后加入4 mL的n-BuOH作溶剂，最后加入1.0 mmol的胺2，将反应混合物置于回流的条件下反应3 h，TLC监控反应进程。反应结束后，将n-BuOH溶剂蒸除去，然后向反应混合物中加入10 mL的乙酸乙酯，通过硅藻土过滤出不溶物，然后用饱和食盐水萃取有机相3次（3×60 mL），使用无水硫酸钠干燥有机相，将有机相浓缩，最后通过柱层析分离得到3-胺基-4-氯马来酰亚胺类化合物3。

1.3.2 产物表征

3a：洗脱剂（乙酸乙酯∶石油醚=1∶50），得到黄色固体0.25g，分离产率85%，熔点：126～128℃，1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ1.73(s,6H),3.93(s,4H),7.33(t,J=7.5Hz,3H),7.44(t,J=7.8Hz,2H);13CNMR(101 MHz,CDCl3)δ24.14,26.79,49.80,94.07,126.28,127.67,128.98,131.50,141.53,164.70,165.60;MS(ESI):m/z=293[M+H+2]+,291[M+H]+.

3b：洗脱剂（乙酸乙酯∶石油醚=1∶10），得到黄色固体0.22g，分离产率81%，熔点：136～138℃，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.93 ～ 2.01(m,4H),4.00(t,J=6.3Hz,4H),7.32(dd,J=7.3,5.4Hz,3H),7.40～7.47(m,2H);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ25.20,50.58,90.61,126.21,12 7.56,128.96,131.66,140.27,164.10,166.17;MS(ESI):m/z=279[M+H+2]+,277[M+H]+.

3c：洗脱剂（乙酸乙酯∶石油醚=1∶5），得到黄色固体0.22g，分离产率76%，熔点：160～162℃，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.83(t,J=8Hz,4H),4.03(t,J=8H z,4H),7.31(d,J=8Hz,2H),7.36(d,J=8Hz,1H),7.45(t,J=8Hz,2H);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ48.47,67.06,95.95,126.27,127.91,129.07,131.23,140.68,164.64,165.22;MS(ESI):m/z=295[M+H+2]+,293[M+H]+.

3d：洗脱剂（乙酸乙酯∶石油醚=1∶20），得到黄色固体0.25g，分离产率77%，熔点：96～98℃，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.35(s,3H),5.02(s,2H),7.27～7.37(m,6H),7.37～7.41(m,2H),7.44(t,J=7.8Hz,2H);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ39.35,56.38,94.05,126.28,127.56,127.77,128.00,128.94,129.02,131.42,136.30,141.69,164.56,1 65.60;MS(ESI):m/z=329[M+H+2]+,327[M+H]+.

3e：洗脱剂（乙酸乙酯∶石油醚=1∶20），得到黄色固体0.14g，分离产率68%，熔点：98～100℃，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.94(t,J=6.6Hz,4H),3.94(t,J=7.2Hz,4H),7.58(s,1H);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ25.10,50.35,90.67,140.98,164.96,167.10;MS(ESI):m/z=203[M+H+2]+,201[M+H]+.

2 结果与讨论

如图2所示，对氯胺化反应的适用性进行了探讨，对不同N取代的马来酰亚胺类化合物如N-苯基马来酰亚胺、N-H马来酰亚胺和不同取代的仲胺进行了探讨，共得到了5个3-胺基-4-氯马来酰亚胺类化合物（3a～3e），收率在68%～85%。实验发现，N-苯基马来酰亚胺的反应性要比N-H马来酰亚胺好（3b为81%，3e为68%）,这可能是由于N-H马来酰亚胺上的N-H键性质较为活泼，参与了一些复杂的反应。

3 结论

本文以马来酰亚胺类化合物为原料，以CuCl2作为催化剂且提供氯的来源，以脂肪胺作为氮的来源，实现了马来酰亚胺类化合物的氯胺化反应，共得到了5个3-胺基-4-氯马来酰亚胺类化合物，收率在68%～85%。

[1]Chen D, Guo L, Liu J, et al. Functionalization of α,β-Unsaturated Esters and Ketones: A Facile and Highly Stereoselective One-Pot Approach to N-Protectedα,β-Dehydroamino Acid Derivatives[J].Organic Letters, 2005,7(5):921-924.

[2]Li G, Wei H X, Kim S H.Unexpected Copper-Catalyzed Aminohalogenation Reaction of Olefins Using N-halo-N-metallo-sulfonamide as the Nitrogen and Halogen Sources[J].Tetrahedron,2001,57(40):8407-8411.

[3]Han J L,Zhi S J, Wang L Y, et al.CuCl-Catalyzed Regio- and Stereose lectiveAminohalogenation ofα,β-Unsaturated Nitriles[J].European Journal of Organic Chemistry,2007(8):1332-1337.

[4]Kim W G, Kim J P, Kim, C J, et al. Benzastatins A, B, C, and D: New Free Radical Scavengers from Streptomyces nitrosporeus 30643. I.Taxonomy, Fermentation, Isolation, Physico-chemical Properties and Biological Activities[J]. Journal of Antibiotics,1996,49(1):20-25.

[5]An Y L, Zhang H H, Zhao S Y, et al. Cu/Ag Cocatalyzed Aerobic Oxidative Amination and CuCl2Mediated Aerobic Oxidative Chloroamination of Maleimides[J]. European Journalof Organic Chemis try,2016,2016(32):5405-5414.