LEEP联合派特灵治疗宫颈上皮内瘤样病变及高危型HPV感染疗效及对患者感染清除率、微生态环境相关免疫因子的影响

姚 丽

辽宁省营口市中心医院妇产科(营口115003)

主题词 宫颈上皮内瘤样病变 子宫颈切除术 微生态环境 免疫因子 @派特灵

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，高发年龄为30～55岁，近年来宫颈癌发病有年轻化趋势[1]，宫颈癌治疗术后易复发，导致存活率下降。高危型HPV的持续感染已经被公认为是宫颈癌的主要致病因素，因此在发现高危型HPV持续感染后尽早治疗，是预防其恶化发生癌症的有效手段[2]。目前对于持续感染高危HPV患者进行治疗的主要方法是去除体内感染的高危型HPV。宫颈环形电切术(Loop electrosurgical excision procedure，LEEP)，是利用高频电刀切除感染HPV的宫颈组织，以达到去除病变组织的目的[3]。高频电刀的环形电极尖端可产生高频电波，组织吸收高频电波产生瞬时高热而被切除[4]。LEEP手术时间短、疼痛轻，且术后并发症显著低于传统的激光或冷刀治疗[5]，已经在临床上有较为广泛的应用。但LEEP手术不能去除宫颈管内已经感染的HPV病毒，且手术后可能有未切除的感染组织。因此探索出手术后的辅助药物是治疗是否有效的关键。本文在LEEP术后使用派特灵辅助治疗宫颈高级别病变及高危型HPV感染，从治疗后创面的愈合时间、阴道流液时间、并发症、HPV感染清除率以及阴道微生态环境及其相关免疫因子的恢复情况几个方面对其治疗效果进行评价，现报道如下。

资料与方法

1 一般资料 选取我院妇产科在2013年1月至2017年12月收治的80例宫颈高级别病变及高危型HPV患者。将其随机分为LEEP组(40例)和LEEP+派特灵组(40例)。LEEP组患者的平均年龄为(35.6±5.4)岁，孕次为(2.1±0.2)次，产次为(1.3±0.3)次；LEEP+派特灵组患者的平均年龄为(36.4±3.8)岁，孕次为(2.4±0.3)次，产次为(1.4±0.5)次。两组患者的一般资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。所有患者均对本研究知情并签字同意。纳入标准符合参考文献[6]，具体为：患者为有性生活史的女性，经宫颈脱落细胞学检测为高危型HPV，DNA检测为阳性；病理检查显示为宫颈上皮内瘤变II级，且有宫颈湿疣样病变。排除标准符合参考文献[7]，具体为：患者有急性生殖器炎症；有宫颈癌；患者有HPV感染复发。

2 治疗方法 两组患者均先进行宫颈环形电切术进行治疗，手术切口深度和厚度分别为15 mm和5 mm，创面采用电凝止血，用碘仿纱布填塞手术部位并于术后3 d将纱布取出，使用常规的抗生素治疗和预防感染。LEEP+派特灵组在术后安排专人将派特灵由妇科专用推进器送入患者宫颈管内。给药频率为2 d给药1次，10次(一个月内)为一个疗程，连续使用3个疗程。LEEP组患者不使用派特灵进行治疗。

3 观察指标 观察患者治疗后术后创面愈合时间、阴道流液时间以及是否出现其它并发症。在治疗后6个月时复查两组患者的高危型HPV，计算和比较两组患者的HPV感染清除率(HPV感染清除率=高危型HPV阴性患者数/总患者数×100%)。

4 阴道微生态环境情况及免疫因子测定 ①微生态情况：测定两组患者治疗后6个月时阴道分泌物的pH值并进行革兰染色，用显微镜对阴道微生态的情况进行观察，微生态菌群恢复情况判定标准为[5-6]：正常或恢复，分泌物pH值不高于4.5，Nugent评分不高于3分，菌群密度以及多样性在10～999个(细菌数/油镜)之间，优势菌群为乳杆菌，唾液酸酐酶和H2O2酶为阴性。未恢复，分泌物pH值低于4.5，Nugent评分高于3分，菌群密度以及多样性在1～9个或高于1000(细菌数/油镜)，优势菌群为革兰阴性短杆菌、杂菌以及球菌，唾液酸酐酶和H2O2酶为阳性。②微生态免疫因子水平测定：于治疗前和治疗后6个月分别取两组患者的宫颈灌洗液，采用酶联免疫法(ELISA)测定其中微生态环境相关免疫因子的水平，主要包括干扰素-γ(IFN-γ)、白介素-4(IL-4)和白介素-12(IL-12)。

结 果

1 两组患者治疗后创面愈合、阴道流液时间和并发症对比 见表1。LEEP+派特灵组的创面愈合和 阴道流液时间均显著短于LEEP组(P<0.05)。LEEP组患者术后10例出现并发症，其中4例阴道感染、4例阴道出血异常以及2例宫颈管粘连；而LEEP+派特灵组仅3例出现术后并发症，其中1例阴道感染和2例阴道出血异常。LEEP+派特灵组的术后并发症发病率显著低于LEEP组(7.5%与 25%，P<0.05)。

表1 两组患者治疗后创面的愈合、阴道流液时间和并发症对比

2 两组患者治疗后HPV感染清除率对比 术后6个月时，LEEP组高危型HPV阴性患者数为30例，感染清除率为75%；LEEP+派特灵组高危型HPV阴性患者数为95例，感染清除率为95%。LEEP+派特灵组患者的HPV感染清除率显著高于LEEP组(χ2=11.9，P<0.01)。

3 两组患者治疗后阴道微生态恢复情况 见表2。LEEP+派特灵组治疗后的微生态恢复率为97.5%，显著高于LEEP组的82.5%(P<0.05)；LEEP+派特灵治疗后的阴道分泌pH值为(4.2±0.3)显著低于LEEP组的(4.4±0.2)(P<0.05)；LEEP+派特灵治疗后的Nugent评分为(2.3±0.3)分显著低于LEEP组的(2.6±0.7)分(P<0.05)。

4 两组患者治疗前后微生态环境免疫因子水平对比 见表3。相比于治疗前，两组患者治疗后IFN-γ和IL-12水平均有显著上升(P<0.05)，IL-4含量显著下降(P<0.05)。且LEEP+派特灵组IFN-γ和IL-12水平上升和IL-4水平下降幅度相比于LEEP组均有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组患者治疗后阴道微生态恢复情况对比

表3 两组患者治疗前后微生态环境免疫因子水平对比

注：与LEEP组比较，*P<0.05；与术前比较，▲P<0.05

讨 论

人乳头瘤病毒(HPV)是一种嗜上皮性DNA病毒，有高度特异性，多感染人类粘膜和皮肤，可引起皮肤黏膜处鳞状上皮的增生紊乱[8]。目前已经发现超过200种HPV型别，依据与人生殖道肿瘤的相关性，将HPV分为低危型：6、11、42、43、44等；高危型：16、18、31、33、35、39、45、51、56、58等[9]。据统计，有70%以上的育龄妇女曾经感染过HPV，其中90%以上可在感染数月后自动清除病毒[10]。感染低危型HPV的临床主要表现为外生殖道湿疣等良性病变；而高危型HPV的持续感染已经被公认为是宫颈癌的主要致病因素。部分人群在感染高危型HPV后，也可自然清除病毒，但仍有人会出现高危型HPV的持续感染，具有极高的诱发宫颈癌的风险[11]。

LEEP被广泛用于宫颈病变的手术治疗，但不能去除宫颈管内已经感染的HVP病毒，且手术后可能有未切除的感染组织。派特灵通过细胞毒性作用，抑制瘤体细胞增殖，引起瘤体坏死脱落具有高度种属特异性，有广谱抗病毒、抑制细胞增殖、调节免疫和抗肿瘤作用。派特灵在破坏细胞的同时，对细胞内生存的HPV病原体起到杀灭和抑制作用。临床上于阴道局部用药，可用于治疗生殖器疱疹、尖锐湿疣等病毒感染。本文使用LEEP和术后派特灵联合治疗宫颈高级别病变及高危型HPV的持续感染，并与单独使用LEEP的治疗方式进行比较，结果显示使用LEEP联合派特灵治疗宫颈高级别病变及高危型HPV患者术后创面愈合和阴道流液时间均显著短于单独进行LEEP的患者(P<0.05)。且LEEP联合派特灵治疗后患者并发症发病率为7.5%，而单独进行LEEP治疗后患者的并发症发病率为25%，两者具有统计学差异(P<0.05)。LEEP联合派特灵治疗后患者感染清除率为95%，显著高于单独进行LEEP患者的75%(χ2=11.9，P<0.01)。说明LEEP联合派特灵治疗宫颈高级别病变及高危型HPV相比于单独使用LEEP治疗具有更好的治疗效果。

本研究结果显示采用LEEP联合派特灵治疗后患者的微生态恢复率为97.5%，显著高于单独使用LEEP的82.5%(P<0.05)；且LEEP+派特灵治疗后的阴道分泌pH和Nugent评分均显著低于LEEP组(P<0.05)。LEEP联合派特灵治疗高危型HPV相比于单独使用LEEP治疗能加快患者阴道微生态环境的恢复。IL-4属于Th2类细胞因子，与肿瘤的生长关系密切，研究表明，IL-4会随着宫颈病变的恶化而上升[12]；而IL-12能促进T细胞分泌IFN-γ，进而近一步激活体内相关的抗病毒免疫；上述细胞因子对于维持体内免疫系统的活性意义重大。对本研究中两组患者治疗前后微生态环境相关免疫因子水平进行了对比，结果显示两组患者治疗后IFN-γ和IL-12水平均有显著上升(P<0.05)，IL-4含量显著下降(P<0.05)。且LEEP+派特灵组IFN-γ和IL-12水平上升和IL-4水平下降幅度相比于LEEP组均有统计学意义(P<0.05)。说明LEEP联合派特灵治疗宫颈高级别病变及高级别HPV相比于单独使用LEEP治疗更能有效减低宫颈的炎症反应，有利于患者宫颈病变恢复。

综上，本研究采用LEEP联合派特灵治疗宫颈高级别病变及高级别HPV感染患者，相比于单独的LEEP手术治疗，能显著提高LEEP的治疗效果，减少术后并发症，提高HPV清除率，有利于改善患者阴道及微生态环境并降低相关炎症反应。对于高危型HPV的诊治具有重要意义。