综合介入治疗联合中药对肝细胞肝癌患者长期生存影响的分析

河文峰，邓宏，李秋萍，龙顺钦

广州中医药大学第二附属医院，广东省中医院，广东 广州 510120

原发性肝癌(Primary liver cancer，PLC)是指发生于肝脏的恶性肿瘤。肝细胞肝癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是PLC最常见的类型。HCC起病隐匿、发展迅速、预后差，具有高发病率及高死亡率的特点，目前手术切除仍是治疗HCC首要选择，但对于部分中晚期HCC患者已失去手术指征，需求助于其他的治疗手段[1]。肝动脉化疗栓塞术(TACE)、射频、冷冻和微波消融等局部微创介入技术是治疗中晚期HCC和复发性肝癌的有效治疗方法。目前微创介入联合手术、化放疗、免疫等治疗方式的综合治疗已成为肝癌治疗的新模式[2～3]。本研究回顾性分析本院收治的22例肝细胞肝癌患者的临床资料，总结综合介入治疗联合中药对此类患者长期生存的影响，为肝癌介入综合治疗提供借鉴和参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2005年3月—2017年4月于本院肿瘤科收治的的22例HCC患者的相关临床资料进行分析。纳入条件：患者均经过介入微创治疗，有临床完整病例资料，生存时间均超过4年以上。其中男18例，女4例；年龄42～82岁，平均年龄(64.15±12.32)岁；肿瘤分型单结节11例，多结节7例，巨块型3例，弥漫型1例；伴肝硬化18例；肝内转移10例，肝外转移7例；肝储备功能分级采用Child-Pugh肝功能改良分级A级19例，B级3例；第一次甲胎蛋白(AFP)检查＞20 ng/mL 8例，＜20 ng/mL 14例。病理及临床诊断标准参照《原发性肝癌诊疗规范(2011年版)》[3]，经影像或病理学确诊，采用介入微创联合手术、化疗、免疫和中药等综合治疗，其中介入微创+中药治疗9例，介入微创+中药+细胞因子诱导杀伤(CIK)治疗8例，手术+介入微创+中药治疗5例。

1.2 治疗方法

1.2.1 TAC E治疗 采用Seldinger插管法进行TACE治疗，首先行肝总动脉或腹腔动脉造影确定病灶位置、性质以及肿瘤供血动脉和门静脉有无癌栓及栓塞，将导管前端置入供应肿瘤的肝动脉分支，再注入化疗药物的碘化油混悬剂进行栓塞，根据情况加用明胶海绵颗粒强化栓塞，化疗药物包括阿霉素、丝裂霉素、5-氟尿嘧啶等，具体剂量由病灶及肝功能情况确定。冷冻消融：CT导引下氩氦刀完成消融穿刺，靶点冷冻固定后CT扫描确认位置行两个氩氦冷冻循环，适时CT扫描，控制消融进程，等消融范围覆盖靶点及其周边1 cm，拔出消融针。射频消融：在CT引导下行射频消融术，使用Cool-Tip射频消融系统，确保消融边缘达5～10 mm。微波消融：确定穿刺位置后局部麻醉，在B超引导下穿刺至瘤体中心位置，根据病灶形态及大小设定消融参数，采用多次叠加治疗或多针同时多中心消融，治疗过程中监视患者各项生命体征。每次时间5～10 min，治疗范围覆盖肿瘤边缘1 cm左右。

1.2.2 中药治疗 予健脾理气抑瘤方治疗。处方：党参、薏苡仁、八月札、白花蛇舌草、蚤休各30 g，白术、茯苓、柴胡、法半夏、莪术、山楂各15 g，甘草6 g。加减：肝郁脾虚证者采用原方；气滞血瘀证者，加用延胡索、郁金各15 g；湿瘀互结证者，加用藿香、佩兰、郁金各15 g；湿热蕴结证者，加用黄芩、绵茵陈各15 g；肝肾阴虚证者，加用枸杞子、女贞子各15 g。

1.3 随访观察 随访方法通过门诊、电话、微信相结合的方式进行，其中生存时间以患者首次接受肿瘤治疗开始至患者死亡或失访为终点，存活患者末次随访时间为2017年4月5日。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0软件进行统计分析，计量资料用(±s)表示，组间比较采用独立t检验；计数资料采用百分比或率(%)表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法计算中位生存期及生存率。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者术后生存情况 22例患者中死亡8例，至今存活者14例，未有失访病例。肝癌Ⅱ期20例(90.9%)，Ⅲ期2例(9.1%)，Child-Pugh分级A级19例(86.4%)，B级8例(13.6%)，患者5、7、9年累积生存率分别为90.2%、76.6%和51.0%，最长生存期为11年6个月，中位生存期(9.35±0.60)年，生存曲线如图1。

2.2 介入微创综合治疗情况 患者单个病灶最大直径14 cm，最小1 cm，多个病灶者最多7个，累加直径16 cm。病灶均为富血供，未见明显的动静脉瘘。其中有5例患者行肝癌切除术后接收介入微创治疗，占22.7%。最终患者共接受TACE等介入微创治疗203次，人均9.23次。其中手术患者共接受介入微创治疗68次，占33.5%，人均6.8次。未接受手术患者接受介入微创治疗135次，占66.5%，人均11.25次。

2.3 介入综合治疗前后肿瘤反应性情况比较 见表1。所有患者单纯介入治疗4次后，开始采用介入微创联合中药治疗的方式进行治疗。介入综合治疗后，患者完全缓解率和部分缓解率均显著高于介入综合治疗前(P＜0.05)。

图1 患者Kaplan-Meier生存曲线

表1 介入综合治疗前后肿瘤反应性情况比较 例(%)

2.4 介入综合治疗前后肝功能变化比较 见表2。介入综合治疗后，患者谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBil)等指标均比治疗前有明显著低(P＜0.05)，白蛋白水平明显高于治疗前(P＜0.05)。患者AFP指数降低较慢，但有4例转阴；另有6例原本AFP阴性患者在后期随访中AFP升高，并且指数随着介入治疗次数而升高，未再转阴。

表2 介入综合治疗前后肝功能变化比较(±s)

表2 介入综合治疗前后肝功能变化比较(±s)

时 间治疗前治疗后t值P值A L T/(U/L)134.25±21.5554.68±10.6911.3570.025 T B i l/(μ m o l/L)56.89±13.5329.11±10.888.6950.046 A F P/(μg/L)90.36±11.1377.51±11.685.3250.067白蛋白/(g/L)42.98±6.8773.85±6.5410.6920.031

2.5 肿瘤肝内复发和远处转移情况 在随访中10例发生肝内转移，占45.5%，其中首次介入综合治疗1年后发生转移6例，占27.3%，首次介入综合治疗后3年发生转移3例，占13.6%，多为单结节型病灶，此部分患者均采用介入综合治疗治疗。6例发生远处转移，占27.3%，其中发生肺转移5例，占22.7%，胸膜转移2例，占9.1%，肾上腺及腹腔转移各1例，占4.5%。

3 讨论

我国是肝癌大国，发病率具全球首位，每年新发病人数占全球总发病人数2/3，形势相当严峻。HCC起病隐匿，恶性程度高，容易发生肝外转移，就目前来说手术切除仍然是治疗HCC的第一选择，但部分中晚期HCC或肝癌复发患者，已不具备手术指征，这时TACE等介入微创成为首选标准治疗方法[4～8]。

中医药在治疗和预防肝癌方面有其独到的优势，中医药强调整体治疗，又兼顾局部，可针对多个靶点起效。近年来针对TACE等介入微创治疗过程中出现的毒副作用，临床研究运用中药加以辅助治疗，目的在于增效减毒、改善预后，延长生存期，并取得了一系列成果[9～12]。本研究采用健脾理气抑瘤方联合介入进行治疗，本方集广东省中医院肿瘤科专家吴万垠教授数十年治疗总结成的方剂，其以四君子汤为底，党参补气健脾，白术、茯苓、薏苡仁健脾利湿，法半夏燥湿化痰，柴胡、八月札疏肝理气，白花蛇舌草、蚤休清热解毒，莪术破血行气，山楂健脾化食，甘草调和诸药。体外研究健脾理气抑瘤方可抑制人肝癌HepG2细胞增殖并可促进肿瘤细胞凋亡[13～14]。

临床分期、肿瘤分型、AFP水平、有无扩散转移等均对介入治疗后患者的生存有显著影响。本研究分析22例中药联合介入治疗后生存4年以上患者的临床资料，患者临床分期Ⅱ期占90.9%，肿瘤以单结节和多结节型为主，血管造影发现肿瘤富血供，无动静脉分流有利于TACE的治疗效果。本组患者平均介入次数9.23次，由于TEAC等介入微创治疗会使肝功能受损，因此肝功能对治疗效果及长期预后有着重要的影响。本组研究者Child-Pugh分级A级占86.4%，B级13.6%，研究发现介入治疗使得患者的生存期延长。该结果也与多项同类研究一致[15～17]。而通过对比患者介入微创联合中药治疗前后的反应率情况，结果也提示患者接受综合介入治疗后的完全缓解率、部分缓解率显著高于综合治疗前(P＜0.05)；且经综合介入治疗后发现，患者的ALT、TBil等指标比综合介入治疗前有显著降低，而患者的白蛋白水平显著高于治疗前，AFP指数也呈现出一定程度的改善。本研究结果证实采用介入微创联合中药治疗对于HCC患者的肝功能有较好的改善效果。

综上，本研究结果显示在治疗HCC中给予积极的TACE联合中药治疗等介入微创综合治疗有利于提高肝细胞肝癌患者的累计生存率，显著延长患者的生存时间。目前大多数临床研究已证实，肝切除及中药治疗在内的多学科综合治疗已经显示出治疗肝癌的优越性[5，12]。作为一项回顾性研究，本研究样本量较小，无法完全控制临床资料的均质性，因此更大样本的随机对照研究是必要的。