替米沙坦精氨酸盐的合成及其图谱解析

石瑛

摘 要：替米沙坦（telm）为主要原料药，并与L-精氨酸在一定反应体系条件下反应，得替米沙坦精氨酸盐（L-telm），以提高替米沙坦的溶解性和生物利用度；并对其化学结构进行解析。

关键词：替米沙坦；精氨酸；合成；图谱解析

1 替米沙坦精氨酸盐概述

近年来心血管系统疾病是严重危害人类生命健康的主要疾病之一，以高死亡率成为全球范围内的重大公共卫生问题[1]。替米沙坦作为AngⅡ受体拮抗剂，其与AngⅡ受体的亲和力最高[2]，是较理想的抗高血压药物。但替米沙坦溶解度较小，其剂型崩解时间长，药物溶出速度慢，人体吸收慢，在临床应用上具有一定的局限性[3]。因此研发出医学上可接受的盐，将会增大它的溶解性和生物利用度，具有珍贵的药物特性和开发前景。氨基酸类药物是一个在医学上有着广阔开发前景的治疗药物，目前临床上应用相当活跃，种类繁多。随着氨基酸类药物的不断研究和临床需求的变化，氨基酸在医药领域里越来越受到关注，应用也越来越广泛，人们对氨基酸药物的需求量在迅猛增加[4]。由此可见，药用氨基酸必将作为医药发展中的重要产业。

替米沙坦精氨酸盐的开发和研制的是以改善其水溶性、提高生物利用度、减小对胃肠道的刺激为目的，具有广阔的开发前景和经济效益。

2 实验方法

2.1 替米沙坦精氨酸盐的合成路线

在1000mL三颈圆底烧瓶中瓶加入20g替米沙坦和甲醇混合液搅拌至溶解。在一定温度下水浴回流，将8.4gL-精氨酸置甲醇溶液50mL（pH=10）中超声溶解后，缓慢滴入圆底烧瓶中，继续回流至溶液透明澄清。趁热过滤，减压浓缩，当浓缩液变成稠状，停止浓缩。搅拌下，直接加入反应液2倍量的甲醇-氯仿混合溶液，使溶解，过滤，静置结晶，冷冻干燥，得替米沙坦精氨酸盐的白色结晶性粉末。

2.2 结构表征

采用红外光谱、质谱及核磁共振光谱手段对该化合物进行结构表征。

3 结果

3.1 替米沙坦精氨酸盐的红外光谱表征

替米沙坦的IR谱中，苯甲酸的羰基（C=O）吸收峰与精氨酸的羰基（C=O）在红外光谱上没有典型的羧酸（-COOH）伸展吸收峰（1725cm-1～1700cm-1），而只有-COO-负离子的伸展峰为最强峰，主要是由于苯甲酸的羰基（C=O）吸收峰与精氨酸的羰基（C=O）吸收峰受成盐的影响向低波数移动，出现在1636cm-1的重合宽峰；取代苯的ν=CH 3056cm-1、1600cm-1～1500cm-1为芳环的骨架振动，1000cm-1～650cm-1为芳环的面外弯曲振动。νCH 2964cm-1～2878cm-1吸收峰对应的δCH 1456、δCH 1388m-1为强峰，证明甲基（CH3 ）和亚甲基（CH2 ）存在。在3500cm-1～3300cm-1存在宽而钝的强峰，证明有替米沙坦精氨酸盐N-H键的伸缩振动；在1543cm-1有峰是N-H的面内弯曲振动，1302cm-1是C-N的伸缩振动。

3.2 替米沙坦精氨酸盐的质谱（MS）表征

从ESI-MS获得准分子离子峰[M+H ]+m/z 689，发生α-断裂，失去+CO2H的碎片离子得为m/z 645离子峰，而后脱去精氨酸得m/z 615和m/z 527离子峰，可推断其分子量为688。

3.3 核磁共振谱表征

（1）1HNMR解析

在替米沙坦精氨酸盐的H1-NMR（600HZ DMSO）譜中，δ ppm：在高场区质子峰中，δ0.98（3H，t，J=7.2Hz）按氢取代基位移规律及偶合裂分峰形，应归属为结构中正丙基上的19位甲基质子；δ1.82（2H，m）、δ 2.63（3H，s）、δ 3.80（3H，s）、δ5.55（2H，s）按氢取代基位移规律，应分别为18-H、27-H、37-H、14-H。δ1.54（2H，s）、δ1.657（2H，s）为6'-H、7'-H。δ3.02～3.27分别为5'-H、8'-H。

在低场区质子峰中，δ7.16（2H，d）和δ7.32（2H，d）呈现对位取代苯特征，应归属为对位取代苯环上10、12位的2个质子；后组峰应归属为9，13位的2个质子。14个芳香质子信号峰与5个活泼氢。

（2）13C-NMR解析

在替米沙坦精氨酸盐的13C-NMR谱中出现36个碳信号，分别对应结构中的39个碳原子，存在部分碳信号重叠。其中δ123.3为1个叔碳和1个季碳的重叠信号为23与24位碳；δ126.6和128.7各为4个叔碳的重叠信号分为10与12、9与13位碳。对结构中所有连氢碳进行归属，即：3个伯碳信号：δ13.9、δ16.5、δ31.8分别归属为19、27、37位甲基碳。6个仲碳信号：δ20.8、δ28.8、δ46.2分别归属为18、17、14亚甲基碳；δ24.6、δ28.2、δ48.7分别归属为6'、7'、5'位亚甲基碳。10个叔碳信号（不包含上述5个）：δ118.7、δ122.1、δ121.8、δ110.4分别归属为3、4、6、5位芳香叔碳；δ109.3、δ129.3、δ127.2、δ130.8、δ130.4分别归属为25、31、32、33、34为芳香叔碳；δ53.4为8'叔碳。如图1。

4 结论

合成得到了替米沙坦精氨酸盐，其操作简单，总收率为93.5%，图谱确证准确。

参考文献

[1]王增武，武阳丰，赵连成.中国中年人群高血压患病率及知晓率、治疗率、控制率的演变趋势[J].中国流行病学杂志，2015，25（5）：407-411.

[2]Chobanian， A.V， et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention， Detection， Evaluation， and Treatment of High Blood Pressure[J]. Hypertension， 2010，42（6）：1206-1212.

[3]Stenek B， Frey B， Hulsmann M， et al. Prognostic evaduation of neurohum oral plasma levels before and during beta-blocker therapy in advanced left ventricular dysfunction[J]. Am CollCardiol， 2014，38（2）：436.

[4]孔毅，杨婉，吴梧桐.我国氨基酸类药物研究进展[J].药物生物技术，2016，14（3）：230-234.