进口化学仿制药技术转让路径分析

闫双双

摘 要：近年，国内药企与国外药企或研发机构合作增多，通过引进国外技术迅速丰富企业产品线。本文对进口化学仿制药技术转让至中国境内的几种路径进行分析，包括已有《进口药品注册证》的药品通过“518号文件”、近期出台的生产场地变更意见稿进行技术转让，境内企业引进技术进行申报。

关键词：进口化学仿制药；技术转让；场地变更；仿制药

1 按518号文件技术转让

1.1 法规依据

《药品技术转让注册管理规定》（简称“518号文件”）第九条“属于下列情形之一的，可以申请药品生产技术转让：（三）已获得《进口药品注册证》的品种，其生产技术可以由原进口药品注册申请人转让给境内药品生产企业。”

1.2 技术转让过程中需重点关注的要求

518号文件要求技术转让过程中一些条件应保持一致：

（1）受让方的药品处方、生产工艺、生产主要设备和条件、质量标准、生产中质量控制方法等应当与转让方一致，不应发生原料药来源、辅料种类、用量和比例，以及生产工艺和工艺参数等影响药品质量的变化。

（2）受让方的生产规模应当与转让方的生产规模相匹配，受让方生产规模的变化超出转让方原规模十倍或小于原规模十分之一的，应当重新对生产工艺相关参数进行验证，验证资料连同申报资料一并提交。

（3）直接接觸药品的包装材料和容器一般不得变更。

1.3 是否需进行临床试验

518号文件未明确何种情形需要开展临床试验，在文件中提到“需要进行临床试验的，发给《药物临床试验批件》”。

1.4 按518号文件技术转让流程

（1）转让双方进行技术交接，受让方进行工艺验证/药学研究。

（2）受让方申报总局审评中心。

（3）技术审评。

（4）必要时，国家局发临床试验批件，受让方需开展临床试验，若无需开展临床试验，审评通过后，发补充申请批件。

2 按药品生产场地变更意见稿进行技术转让

2.1 法规依据

2017年10月17日总局办公厅公开征求《药品生产场地变更简化注册审批管理规定（征求意见稿）》及《药品生产场地变更研究技术指导原则（征求意见稿）》意见；2018年3月21日总局发布《药品生产场地变更注册审批管理规定（征求意见稿）》。意见稿将药品技术转让划归至药品生产场地变更的范畴，该意见稿实施后518号文件将废止。

2.2 变更类别

依据2017年意见稿附件2，无菌制剂的技术转让属重大变更，普通非无菌制剂属中度变更的可能性较大。对于重度变更，意见稿中要求结合药品特性，必要时需考虑是否进行人体生物等效性研究和/或临床试验。因此对于微乳、缓控释等特殊制剂的技术转让，有可能要求进行临床试验。

（参考2008年《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》对进口药品产地变更的要求：对于全身给药的缓释/控释等特殊制剂、治疗窗窄和治疗指数低的药物的普通口服固体制剂，由于变更药品生产的产地可能对药品产生较显著的影响，需进行比较全面的研究和验证工作，需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验。其他制剂则一般不需要进行生物等效性研究。如申请免除生物等效性研究，应有充足的理由和依据，进行翔实的研究和分析。如无法进行生物等效性研究，可考虑进行临床试验。）

国家局鼓励申请人在开展生产场地变更前就可比性研究方案设计等内容与药品审评单位进行沟通交流。

2.3 限制条件

2.3.1 质量等同性原则

依据2017年意见稿附件2，生产场地变更前后的药品质量应当等同，一般情况下，生产场地的变更不应改变药品的处方工艺、药品标准，新场地的药品原料药来源、直接接触药品的包装材料和容器等应与原场地保持一致，通过对变更前后药品关键工艺控制参数的对比研究和分析，判定变更前后药品质量是否等同，必要时需进行等效性研究。

2.3.2 参比药品的选择

依据2017年意见稿附件2，对于化学药品，作为生产场地变更前后质量对比的参比药品，新药应采用变更前生产的药品，仿制药应采用原研药品，需关注生产场地变更后生产的产品与参比药品临床是否等效。变更前已完成与原研药品质量一致性评价的药品，可被采用作为质量对比研究的参比药品。

2.3.3 关于关联变更

依据2017年意见稿附件3，药品生产场地变更前后药品处方、生产工艺、生产规模等应当保持一致，不应发生原料药来源、辅料种类、用量和比例，以及生产工艺、工艺参数等影响药品质量的变化。

如有提高药品质量，并有利于控制安全性风险的关联变更，应当按照相关的规定和技术指导原则进行研究，并按《药品注册管理办法》有关规定报补充申请。

2.4 流程

对于中度变更，申请人向国家局递交申请，30个工作日内无异议即可实施变更，对于重大变更，需要国家局审批后方可实施。

2.4.1 药品生产场地变更-中度变更流程

转让双方工艺交接-受让方药学研究/工艺验证-受让方向省所送检3批样品-受让方申报国家局审评中心-30日内无异议即可实施。

2.4.2 药品生产场地变更-重大变更流程

该流程与按518号文件进行技术转让基本一致，在征求意见稿中明确中度、重大变更需向省药检所报送3批样品检验。

3 引进技术申报4类仿制药

普通口服固体制剂在稳定性期间同时开展BE试验计，对于微乳类特殊制剂，审评中心曾发布电子刊物提出开展临床试验。

普通口服固体制剂研发-申报流程：工艺交接/验证-药学研究/BE试验-申报国家局-技术审评-审批发件。