IgAN的发病机制及临床治疗研究进展

李壮林　高丽

【摘要】 IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）是发病率较高的原发性肾小球疾病，属于自体免疫性疾病，约40%的患者最终会发展成为肾衰竭。IgAN的临床及病理表现多样，早发症状包括大量蛋白尿、高血压、肾损伤、新月体形成和肾小球硬化等。目前针对IgAN没有特异性的治疗药物，主要是通过抑制免疫反应等措施来减轻炎症反应，延缓疾病进展。本综述对IgAN的定义、发病机制、临床治疗及预后等进行了介绍。

【关键词】 IgA肾病； 发病机制； 治疗； 预后

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.11.091 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2018）11-0185-04

Pathogenesis and Clinical Treatment Progress of IgA Nephropathy/LI Zhuanglin，GAO Li.//Chinese and Foreign Medical Research，2018，16（11）：185-188

【Abstract】 IgA nephropathy（IgAN） is not only a high incidence of primary glomerular disease，but also a font immune disease，and about 40% of patients develop kidney failure.Clinical and pathological features of IgAN show complexity，and early symptoms include a large number of proteinuria，hypertension，kidney damage，crescent formation and glomerular sclerosis.Currently，there is no specific therapeutic drug for IgAN，mainly by inhibiting the immune response and other measures to reduce the inflammatory response，delay the progression of the disease.This review summarizes the definition，pathogenesis，clinical treatment and prognosis of IgAN.

【Key words】 IgA nephropathy； Pathogenesis； Treatment； Prognosis

First-authors address：RemeGen，Ltd，Yantai 264006，China

IgAN是非常常見的肾小球肾炎疾病，尤其是环太平洋地区，有研究报道，我国IgAN患者的发病率约占肾小球肾炎的50%，在欧洲国家中IgAN患者的发病率约占肾小球肾炎的20%[1]。IgAN在以往的研究中属于良性疾病，但随着对IgAN了解的不断深入，发现IgAN并非良性疾病，25%～30%的IgAN患者会发展成为终末期肾病，男性的患病概率比女性高。IgAN的临床表现和病理特征丰富，到目前为止其发病机制尚不完全明确，所以针对该疾病没有特异性的治疗方案，只能延缓病情的进展。

1 定义

IgAN分为原发性IgAN和继发性IgAN，其主要特点是在肾小球系膜中有大量的以IgA为主的沉积物，进而引起黏膜免疫反应攻击肾脏。IgAN的临床表现会随着病情的改变而发生变化，主要有肉眼血尿或镜下血尿、肾病综合征和急慢性肾损伤等。根据流行病学研究显示，在13 519例肾脏疾病患者的肾活检中，IgAN占全部肾脏疾病的33.19%，约20%的IgAN患者在10年内发展为肾功能不全[2]，对患者和社会造成了很大的负担。

2 发病机制

随着分子与细胞相互作用及全基因组关联研究揭示了IgAN的自身免疫性质[3]。造成IgAN的直接原因是肾小球免疫系膜区有大量的以IgA为主的免疫复合物沉积，通常伴有IgG的沉积和补体C3的成分[4]。IgA是一种体内含量最高的免疫球蛋白，分为IgA1和IgA2，IgA1主要由骨髓分泌，IgA2主要由黏膜淋巴细胞分泌。IgA1和IgA2的糖基化位点不同，IgA1的分子铰链区有五个O型糖基化位点，而IgA2则没有糖基化位点。

在IgAN患者的血清中存在着高浓度的糖基化水平发生改变的IgA1，主要表现为N乙酰半乳糖胺增加，O型寡糖链半乳糖基化降低，这种半乳糖缺乏型IgA1的水平可能是预测IgAN的生物标志物[5]。这种改变容易导致IgA1自我凝聚并形成沉淀，而且还会使IgA1与蛋白、Fc受体和补体等的结合情况改变。有研究表明，IgAN患者血清中糖基化水平发生改变的IgA1与肾小球系膜的结合力比正常人的IgA1高很多[6]，IgA1与系膜细胞结合后会导致系膜细胞的增殖和细胞因子的释放等，并且这种糖基化水平发生改变的IgA1容易与淋巴细胞产生的IgG结合形成免疫复合物，进而引发免疫炎症反应。

除自身免疫疾病因素，IgAN的发病还可能与遗传和环境有关，大型研究表明，IgAN患者家人的患病率是普通人的十几倍，推测IgAN的发病具有家族聚集性的特点[7]。IgAN患者的基因分型与健康人的基因分型相比IFN-γ水平高于健康对照组，推论IFN-γ基因可能参了IgAN的发生和进展[8]。有报道称结核分枝杆菌可能与IgAN的发生有关，结核分枝杆菌通过感染尿道导致膀胱炎从而影响肾脏，出现肾小球疾病等，成为IgAN的环境诱发因素[9]。

3 治疗

虽然对IgAN进行了深入的研究，但目前为止针对该疾病还没有特异性治疗方法。目前主要的治疗目标是围绕着减轻炎症反应、控制血压和减少尿蛋白等途径来控制病情的进展，治疗IgAN的主要药物类型有免疫抑制剂、激素和抗高血压类药物和中药治疗等。除了药物治疗外，IgAN患者还应该注意饮食，低蛋白、低磷低盐，补充叶酸和维生素，避免感冒，注意呼吸道感染的预控，注意摄水量。

3.1 免疫抑制剂

免疫抑制剂多用于治疗进展性IgAN，进展性IgAN的病理特征为新月体形成伴肾功能快速下降、大量蛋白尿和高血压等。治疗IgAN的免疫抑制剂药物主要分为化学药物和生物药，化学药物包括环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）、硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）、来氟米特（Leflunomide，LEF）、霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil，MMF）、咪唑立宾（Imidazole，MZR）和在研的Fostamatinib等，一些在研的生物药包括利妥昔单抗（Rituxan）、奥法木单抗（Ofatumumab）和Atacicept等。单独应用免疫抑制剂治疗IgAN的情况较少，常常联合糖皮质激素治疗IgAN。有研究结果显示，钙调磷酸酶抑制剂在治疗IgAN上具有较好的疗效和安全性[10]。另有证据显示，维生素D联合免疫抑制剂他克莫司治疗IgAN时可以通过调节免疫反应和NF-κB/TLR4途径从而起到缓解肾组织损伤的作用[11]。

CTX是一种烷化剂类药物，具有显著的免疫抑制作用，能够抑制抗原抗体反应，能够选择性的作用于淋巴细胞，可以减少B细胞分泌抗体，有抗炎作用。以往研究表明联合运用糖皮质激素泼尼松和CTX治疗病情严重的IgAN患者，比如伴有血尿和蛋白尿并有急性组织炎性改变的IgAN患者有良好的治疗效果，激素联合CTX治疗新月体IgAN也有显著的治疗效果，但会对免疫系统和造血功能造成损害。在IgAN患者的长期随访观察结果表明，连续的CTX脉冲疗法治疗可显著地降低蛋白尿水平，缓解病情的发展。

AZA属于非特异性细胞毒药物，是嘌呤类似物的免疫抑制剂，主要用于治疗自体免疫性疾病，其治疗IgAN的主要机制是抑制腺嘌呤和鸟嘌呤的合成，从而阻止DNA的合成，从而抑制淋巴细胞增殖，产生免疫抑制作用，可以抑制B细胞的增殖和功能，抑制免疫球蛋白的合成。有大型研究表明，接受糖皮质激素泼尼松龙和AZA联合治疗的IgAN患者，与只接受泼尼松龙治疗的IgAN患者相比，其病情恢复较好，表明AZA能够减缓病情的进展、改变组织学特点[12]。但对于进行性肾衰竭等病情较为严重的患者不推荐AZA联合泼尼松龙治疗，会有严重的不良反应。

LEF是异唑类免疫抑制剂，通过抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而减少淋巴细胞的合成，LEF还能够减少免疫复合物在肾组织的沉积，减轻炎症反应。在一项多中心、前瞻性、双重模拟随机对照试验中，接受LEF联合替米沙坦治疗的IgAN患者与其他治疗组的IgAN患者相比，其蛋白尿和尿酸水平明显下降[13]。

MMF是一种高效的免疫抑制剂，具有强大的免疫抑制作用，并且安全性较高，MMF在体内脱脂后会形成霉酚酸（mycophenolic acid，MPA），MPA通过抑制次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶的活性，起到抑制嘌呤合成的作用，从而抑制B淋巴细胞和T淋巴细胞的增殖，导致细胞毒性T淋巴细胞凋亡凋亡，减少抗体生成，起到免疫抑制作用。有研究显示，与安慰剂或皮质类固醇相比，MMF能够显著降低IgAN患者的蛋白尿，有较高的缓解率[14]，但是另一项研究报告中显示，与安慰剂或血管紧张素转换酶抑制剂相比，MMF未见明显的治疗效果[15]。MMF对于治疗IgAN是否有作用尚存在争议，在2012年的改善全球肾脏疾病预后指南上没有将MMF作为治疗IgAN的治疗指南，但其安全性和耐受性較好。

Fostamatinib是由Rigel制药和阿斯利康合作开发的药物，是脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，SYK）的抑制物，已完成多个适应证的Ⅱ期临床试验，但在类风湿性关节炎的Ⅲ期临床试验中，由于疗效不理想，并且发生了高血压等不良事件，不得被叫停，目前正在IgAN的Ⅱ期临床试验中[16]。SYK是一种胞内酪氨酸蛋白激酶，参与体内多种信号传导途径，在免疫细胞的激活和成熟中扮演着重要的角色，Fostamatinib是SYK的抑制物，从而阻断多种免疫细胞的胞内信号传导途径，在抗炎、抗过敏和自身免疫疾病等方面有显著效果。

Rituxan和Ofatumumab都是靶向抗CD20的单克隆抗体，Rituxan是一种人鼠嵌合型单克隆抗体，Ofatumumab是一种全人源化的单克隆抗体，能够与B细胞上的CD20结合。研究人员认为，Rituxan和Ofatumumab能够减少IgAN患者中免疫复合物在肾小球系膜中的沉积。CD20只存在于前B细胞和成熟的B淋巴细胞中，不存在于其他细胞中，Rituxan和Ofatumumab与CD20结合后会使CD20固化在B细胞膜上，不会以游离抗原的形式在血浆中存在，并且会使得B细胞发生溶解反应，使B细胞凋亡，从而起到免疫抑制作用。以往的研究中已经显示出了Rituxan在一系列肾小球疾病治疗中具有良好的耐受性和有效性。有一项临床试验研究结果表明，给予IgAN患者Rituxan或Ofatumumab治疗能够有效降低的蛋白尿水平，降低肾组织损伤并改肾功能[17]。

Atacicept是由默克雪兰诺公司开发的一种重组融合蛋白，目前在临床阶段，能够同时阻断B淋巴细胞刺激因子（BLYs）和B淋巴细胞激活因子（APRIL），并且还可以抑制自身反应性抗体，从而抑制B细胞的活性。治疗IgAN的在研生物药物见表1。

3.2 糖皮质激素

糖皮质激素（Glucocorticoid hormone，GC）是一种免疫调节剂，是由肾上腺皮质分泌的甾体激素，具有抑制免疫应答、抗炎、抗毒和抗休克的功能等。GC作为治疗IgAN的常用手段，相对于免疫抑制剂药物能够更显著地降低IgAN患者的蛋白尿水平[18]，但经常使用会引发一系列的副作用，特别是GC诱导的糖尿病，有临床研究表明，利用类固醇脉冲治疗方案联合扁桃体切除术治疗IgAN患者，有20%的患者在住院期间发展成糖尿病，但是不排除患者是糖尿病家族史[19]。有报道称一名患有严重IgAN的男孩使用泼尼松龙、咪唑立宾、华法林和双酯嗪联合治疗2年，蛋白尿和血尿均消失，肾活检显示病理学得到改善[20]。Pharmalink医药公司的Nefecon药物目前正处于Ⅱ期临床研究阶段，Nefecon属于皮质类固醇药物，运用了阿基米德TARGIT药物输送技术，使药物运送到体内器官区域，尤其是小肠器官周围，形成肠道免疫网络，其临床结果显示Nefecon能够显著降低IgAN患者的蛋白尿水平。

3.3 抗高血压类药物

抗高血压类药物包括血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（Angiotensin receptor antagonist，ARB）和β受体阻滞剂等。ACEI和ARB属于肾素-血管紧张素-系统（Renin angiotensin system，RAS）阻断药物，能够显著减少蛋白尿、抵抗炎症细胞渗透和改善肾小球结构的功能。在2012年的改善全球肾脏疾病预后指南上提出，针对IgAN的治疗中只有血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体阻滞剂（ARB）显示出了有价值的高水平治疗效果。有研究表明，肾功能减退与尿蛋白增加量密切相关，当IgAN患者的蛋白尿>1 g/d时，推荐长期使用ACEI或ARB。多项研究表明ACEI/ARB能够显著降低IgAN患者的蛋白尿，在保护肾功能方面有显著作用[21]，ACEI和ARB联合用药比单个药物剂量加倍效果要好。

3.4 中药治疗

根据IgAN的临床症候特点观察，可以归属中医学范畴，如“尿血”“腰痛”和“水肿”等。中医界认为虚实夹杂、本虚标实为IgAN的病机特点，在治疗上以扶正补虚为主，以活血化瘀为辅进行治疗。在大型随机对照临床试验结果显示中药黄秋葵比血管紧张素受体拮抗剂氯沙坦钾的治疗效果更安全有效，在减少尿蛋白、保护肾功能方面有显著的效果[22]。在中药与中西医结合治疗IgAN的效果比对分析中发现，单纯中医治疗病情较轻的IgAN患者具有较好的效果，中西医结合治疗病情较重的IgAN患者具有较好的结果[23]。

4 预后

IgAN的预后因素与患者的年龄、蛋白尿水平、血肌酐、尿酸等水平有关。IgAN的组织学分类对于病情的治疗和评估至关重要，2009年由牛津大学通过分析来自11个国家的265名IgAN患者的肾活检标本，确定了四种组织学特征作为IgAN预后的预测因子，分别是肾小球系膜细胞增多、内毛细管超细胞性、节段性肾小球硬化和肾小管萎缩及间质纤维化[24]。IgAN患者的新月体病变与肾功能衰竭密切相关，可作为IgAN预测因子新的牛津分类[25]。

有研究报道表明，肾小球和全身水平的补体激活水平与IgAN的發病机制和预后效果存在相关性，肾小球系膜区沉积的免疫复合物通过活化系膜细胞，产生大量的炎症因子，进一步激活补体系统，血清补体C3的降低和C4的升高会导致IgAN患者的预后水平较差[26]。

5 展望

IgAN是一类高发病率的原发性肾小球肾炎疾病，其临床和病理表现多样，发病原因尚不完全明确，具有多基因参与、多免疫损伤的特点，根据现有的研究很难制定统一的治疗方案，需要进一步的研究。随着对IgAN发病机制的不断认识、现代分子生物学的不断发展和医疗技术手段的不断进步，对IgAN将会有更加深入的了解，从而给予IgAN患者更精准的早期诊治。

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（收稿日期：2017-11-03）