肾上腺髓质素与ST2在心力衰竭患者中的诊断价值

周 冰，高玉红，史 磊

心力衰竭（心衰）是由于心脏收缩和（或）舒张功能障碍，导致的以静脉系统血液淤积、动脉系统灌血不足为特征的心脏循环障碍综合征，是心脏疾病发展的终末阶段［1－2］。临床上常采取超声心动图检查及检 测 B 型 利 钠 肽 （B－type natriuretic peptide，BNP）、肾上腺髓质素（adrenomedullin，ADM）或心肌坏死物来协助诊断心衰［3］。张志敏等研究证明，不同心功能（NYHA）分级的患者随心衰的加重，血浆ADM的浓度有所升高［4］。刘芳等证明，BNP诊断心衰优于ADM［5］。徐晓晓等提出，可溶性基质溶素－2（soluble matrix lysine－2，ST2）作为近年来发现的新兴标志物，可以对传统标志物如BNP等诊断心衰具有一定的补充作用［6］。罗年桑等也证实，血清ST2可用于辅助诊断射血分数（ejection fraction，EF）保留的心衰，联合测定白细胞介素（interleukin，IL）－33可进一步提高诊断效能［7］。可见，心衰有多个检测指标，且随着病情变化每个指标的相关性也会随之变化，但多个检测指标的研究较为分散，且多为单一水平的研究，并未有统一定论。本研究对比ADM和ST2在心衰患者中的诊断价值，有助于提高和改进诊断方法，为心衰患者的早期诊断和病情监测提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2016年6月－2017年1月收治的心血管疾病患者86例，男性48例，女性38例；年龄（58.3±2.5）岁（48～74岁）。参考NYHA标准，Ⅱ级32例，Ⅲ级29例，Ⅳ级25例。该研究获伦理委员会批准，所有患者及家属均签署知情同意书。

纳入标准：（1）典型的心衰症状和体征；（2）左心室射 血 分 数 （left ventricular ejection fraction，LVEF）＜46%；（3）超声心动图见心肌舒张功能受损证据。排除标准：（1）排除炎性或自身免疫性疾病；（2）入院时确诊为急性冠状动脉综合征；（3）心肌病及心脏瓣膜病患者；（4）已知的可能导致ST2水平变化的疾病，如纤维化性疾病、恶性肿瘤等。

1.2 方法 患者入院后立即测量LVEF，舒张早期／晚期最大血流速度（E／A）使用彩色多普勒超声诊断仪（VIVID 7，美国GE公司）检测，变频心脏探头的频率为2～5MHz。患者静息10min后左侧卧位行超声心动图检查，用单平面（Simpson）法取心尖四腔切面，描记左室收缩期内径、舒张期内径及左房内径，计得每名患者的LVEF值。

1.2.1 分组及基线资料 按照2014年中华医学会心血管病学分会推荐的诊断标准［8］，超声心动图测定LVEF＜0.46的为心衰组，LVEF＞0.60的为心功能代偿组。心衰组46例，男性26例，女性20例，年龄（58.7±2.4）岁（48～72岁），血压（133.6±5.1）／（80.9±3.4）mmHg（1mmHg＝133.3Pa）。心功能代偿组40例，男性22例，女生18例，年龄（58.0±2.6）岁（50～74岁），血压（150.3±4.7）／（92.3±2.5）mmHg，高血压病史均＞5年，临床无心衰症状及体征。于患者检测后1周内，记录2组患者的年龄、性别、体质量指数（body mass index，BMI）及心衰家族史等基线资料。

1.2.2 测量基础血液生化指标及ADM，ST2水平留取清晨空腹静脉血2～4mL，使用生化分析仪检测基础生化指标：肌钙蛋白、超敏C反应蛋白（hypersensitive C－reactive protein，hs－CRP）及BNP水平［9］。另留取清晨空腹血2～4mL，静置1～2h，离心，取血清，采用放射免疫分析法测定ADM，试剂盒由美国菲尼克斯制药有限公司提供，批间及批内差异均＜5%［10］。采用酶免疫吸附法（ELISA）测定受试者血浆ST2浓度，药盒由美国Critical Diagnostics公司提供，测量范围3.1～200μg／L［11］。

1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料用±s表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料间比较则采用χ2检验。单因素分析中具有显著差异的变量进一步行Logistic回归分析；采用Pearson相关性分析探索相关性；建立ROC曲线分析不同指标对心衰的诊断价值。P＜0.05为差别有统计学意义。

2 结 果

2.1 受试者临床资料比较 单因素分析结果显示，2组的BMI，ST2，ADM，BNP及CRP水平差别显著（P＜0.05），其中ST2，ADM 及BNP在心衰组中的含量明显高于心功能代偿组（P＜0.05）。分析患者的基线资料，2组在年龄、性别、是否吸烟、高血压及家族史上的差别无统计学意义（P＞0.05），心功能代偿组的LVEF及E／A优于心衰组，差别有统计学意义（P＜0.05，表1）。

2.2 心衰诊断的多因素分析 对单因素分析存在统计学的意义的因素进一步行多因素分析，将ADM，ST2，BNP，BMI和 hs－CRP水平纳入分析，结果显示，BMI及hs－CRP水平对心衰诊断无明显影响，差别无统计学意义（P＞0.05）；而血清ADM水平（P＝0.046）、ST2水平（P＝0.034）和 BNP（P＝0.007）对心衰诊断存在显著影响。进一步分析可发现，根据OR值，对心衰诊断的影响从大到小依次是血清BNP，ST2及ADM（表2）。

表1 2组患者基线数据分析Tab 1 Analysis of baseline data between two groups

2.3 受试者血清ADM，ST2与BNP水平的相关性分析 Pearson相关性分析结果显示，ADM与BNP呈正相关关系（r＝0.442），差别有统计学意义（P＝0.022）；ST2 与 BNP 亦 呈 正 相 关 关 系（r＝0.506），差别有统计学意义（P＝0.001，图1）。

2.4 ADM，BNP对比ST2诊断心力衰竭的ROC曲线分析 ST2联合BNP、ST2联合ADM、BNP联合ADM 在ROC曲线下面积（AUC）分别为0.853，0.701，0.756。三者相比，ST2联合 BNP的AUC最高，BNP联合ADM其次，ST2联合ADM则最低。ST2联合BNP的敏感度为84.8%，特异性为70%，BNP联合ADM的敏感度为70%，特异性为73%；ST2联合ADM的敏感度为69.4%，特异性为77.5%（图2）。

表2 影响心衰诊断的多因素Logistic回归分析Tab 2 Multiple factor Logistic regression analysis for the diagnosis of heart failure

图1 ADM值和BNP值、ST2值和BNP值的相关性分析Fig 1 Correlation analysis of ADM value and BNP value，ST2value and BNP value

3 讨 论

图2 BNP，ST2及ADM用于心衰诊断的ROC曲线Fig 2 ROC curves for the diagnosis of heart failure by BNP，ST2and ADM

心衰是心血管疾病发展的终末阶段，其诱发因素较多，临床常见急性心衰与慢性心衰。急性心衰病情发展迅速，可危及生命，但其早期多表现为疲劳、运动耐力降低，并不显著，易被忽视；慢性心衰初期症状不明显，晚期可见各脏器功能改变、呼吸困难。二者皆因早期不易诊断导致错失治疗的最佳时期而死亡。若能于早期做出准确诊断，则能够为患者的后续临床干预争取时间且对治疗方式的选择有重大意义。现阶段，常见的心衰检测方法有心电图、超声心动图及动脉血气分析，因动脉血气分析为有创操作，且价格昂贵，患者不易接受，因而不适合心衰高危人群的大规模筛查诊断［12］。近几年，研究者筛选出与心衰具有相关性的新指标，如cTnI及hs－CRP，二者升高往往预示着疾病已发展到较为严重的阶段［13］。作为传统的检测指标，BNP虽有一定的特异性和敏感性［14］，但在心衰早期，BNP的检测并不十分敏感。多项研究表明，ADM及ST2与心脏活动有关［15］，但能否作为心衰的诊断指标尚无定论。因此，本研究主要探讨ADM及ST2与多种相关指标诊断心衰的临床价值，旨在为临床心衰的早期诊断提供一种新的可靠的指标。

考虑到已有研究报道正常心功能患者与心衰患者在上述指标之间的显著差异［16］，因此，本研究仅纳入心血管疾病的患者。研究结果显示，BMI，ST2，ADM，BNP和hs－CRP水平在心衰组与心功能代偿组中差异显著，提示上述各指标与心衰的发生有着密切的联系，且男女间差别无统计学意义。Januzzi等研究显示，ST2与体内醛固酮水平相关，而后者能直接影响心肌细胞的收缩，可见ST2与心肌细胞活力联系紧密［17］。本研究结果与之一致。此外，心衰组患者的ADM及BNP水平明显高于心功能代偿组。根据以往文献报道，ADM是一种血管活性肽，具有多方面的生物活性作用［18］。随着心衰严重程度的加重，ADM水平不断增加。ADM具有扩张血管、减轻心脏负荷、排钠利尿等作用，为减缓心衰引起的不良反应，机体的ADM释放量加大。进一步行多因素分析结果显示，ADM，ST2及BNP均为心衰的独立相关因素，提示上述因素可在一定程度上独立反映心衰的发生。三者相比，血清BNP对心衰形成的影响程度高于ADM及ST2，提示BNP，ADM及ST2均具有诊断心衰的潜力。BNP是检测心衰的传统标志物之一，对早期心衰的检出起重要的提示作用。随着心衰严重程度的增高，患者血清ADM及ST2水平随之升高，提示血清ADM及ST2水平在一定程度上反映患者心衰的性质及进展。研究表明，ADM与ST2不仅在心衰的形成、发展、治疗及预后具有辅助作用，而且与心衰的严重程度呈正相关［19－20］。本研究结果中，上述指标联合诊断心衰的ROC曲线显示，ST2联合BNP的AUC最高，其次是BNP联合ADM。提示上述指标均对心衰诊断具有一定的价值，且ST2联合BNP诊断效能较高，可作为检测心衰的理想指标。

综上所述，ST2联合BNP可在一定程度上诊断心衰，从而为进一步研究心衰的早期诊断提供理论依据。但本研究也存在一定的局限性，样本量较小，纳入研究的因素较少，对于ADM，ST2，BNP在不同类型心衰中作用的具体机制尚不明确，在以后的研究中将进一步增加病例数，并在其他水平上进一步研究上述指标的作用机制，以验证该结论。