射干麻黄汤对咳嗽变异性哮喘的疗效观察及其对免疫平衡的影响

喻敏 王慧敏 王少飞

摘要目的：評价射干麻黄汤对咳嗽变异性哮喘的临床疗效，观察其在改善细胞免疫功能的作用，并分析其机制。方法：选取咳嗽变异性哮喘患者60例，随机分为对照组及观察组，每组30例。对照组患者口服孟鲁司特钠（10 mg/次，1次/d）及吸入布地奈德（300 μg/次，2次/d），吸入后漱口，观察组在对照组治疗方案基础上加用射干麻黄汤，200 mL煎煮，早晚分服温服，1剂/d。2组均连续治疗14 d，比较治疗前后2组患者咳嗽症状评分、肺功能、诱导痰中性粒细胞计数以及Th1/Th2比值变化。结果：2组患者治疗后咳嗽症状评分均有下降，观察组下降的幅度大于对照组，差异有统计学意义（P<005）；治疗后2组肺功能指标均有改善，其中观察组各指标优于对照组（P<005）；2组患者治疗后诱导2组中性粒细胞百分比均减少，观察组优于对照组（P<005）；治疗后2组患者Th1/Th2比例均有所上调，观察组提升更明显，差异有统计学意义（P<005）。结论：射干麻黄汤可有效治疗咳嗽变异性哮喘，提高人体细胞免疫功能力。

关键词咳嗽变异性哮喘；射干麻黄汤；临床疗效；证候评分；肺功能；免疫系统

Efficacy Observation on Shegan Mahuang Decoction in the Treatment of Cough Variant Asthma and the Effects on the Immune Balance

Yu Min， Wang Huimin， Wang Shaofei

（Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine， Xianyang 712000， China）

AbstractObjective：To evaluate the curative effect of Shegan Mahuang Decoction on the cough variant asthma， and to observe the effects on improving cellular immune function and analyze the mechanism.Methods：A total of 60 cases of patients with cough variant asthma were included in research， and randomly divided into the control group and the observation group， with 30 cases in each group.The patients in the control group had oral Montelukast （10 mg/times， 1 time/day） and inhaled budesonide （300 μg/time， 2 times/d）， rinse the mouth after inhalation.The observation group had Shegan Mahuang Decoction on the basis of treatment of the control group， with 200 mL decoction， warmtaken separately in the morning and evening， 1 agent/day.Both groups had 14 d continuous treatment.The cough symptom scores， pulmonary function， neutrophil count in induced sputum and Th1/ Th2 ratio changes of two groups before and after the treatment were compared.Results：1） Cough symptom scores of the patients in both the two groups decreased after treatment， and the descend range of the observation group was greater than that of the control group.The differences were statistically significant （P<005）； 2） Pulmonary function index of the two groups improved after treatment， and each index of the observation group was superior to that of the control group （P<005）； 3） Neutrophil percentage of induced sputum reduced in the patients of the two groups after treatment， and the observation group was superior to that of control group （P<005）； 4） Proportional of Th1/Th2 increased in the patients of both the two groups after treatment， and the promotion of the observation group was more obvious.The differences were statistically significant （P<005）.Conclusion：Shegan Mahuang Decoction can effectively treat cough variant asthma， and improve cellmediated immunity function in the human body.

Key WordsCough variant asthma； Shegan Mahuang Decoction； Clinical efficacy； Symptom score； Lung function； Immune system； Pulmonary function； Th1/Th2

中图分类号：R2895；R562文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.07.016

咳嗽变异性哮喘（Cough Variant Asthma，CVA）主要表现为慢性干咳，伴咽痒，属于临床特殊的哮喘类型。CVA患者多处于气道慢性炎症状态，多种细胞参与此病的发生发展过程，糖皮质激素仍是目前临床治疗CVA的主要药物，尽管糖皮质激素可在一定程度上改善CVA患者的临床症状，但其并未降低患者对咳嗽的敏感性，故多数患者在停药后出现咳嗽复发[13]，因此探寻一种更有效且安全的治疗措施势在必行。中医并无CVA的病名记载，其属于“哮病”范畴，古代医贤认为“风邪”是本病的主要原因，肺虚风邪留恋是基本病机，故祛风宣肺，下气止咳是治疗CVA的关键[45]。射干麻黄汤是经典名方，始载于张仲景《金匮要略》说：咳而上气，喉中水鸡声，射干麻黄汤主之”。认为该方可宣畅肺气，化饮止咳而治疗咳喘之证。现代临床亦不乏治疗证实射干麻黄汤治疗呼吸系统疾病的报道，但对其作用机制目前尚未被完全证实。呼吸疾病患者存在免疫系统异常，随着免疫功能的逐渐调整疾病可趋于痊愈[67]。本研究探讨射干麻黄汤有效治疗CVA是否是通过改善患者免疫功能得以实现的。

1资料与方法

11一般资料

选取2014年10月至2017年10月呼吸科病房或门诊CVA患者60例，按数字随机法分为对照组及观察组。观察组30例，其中男16例，女14例，年龄18～62岁，平均年龄（3832±921）岁，病程6周至1年，平均病程（723±124）个月。对照组30例，其中男17例，女13例，年龄20～63岁，平均年龄（3984±983）岁，病程5周至115个月，平均病程（752±132）个月。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P>005），具有可比性。

12诊断标准

121西医诊断标准

入组病例诊断参照2015年中华医学会颁布的《咳嗽的诊断与治疗指南（草案）》中的诊断标准[8]。

122中医诊断标准

1）发作时应有刺激性干咳，咽痒，伴喉中哮鸣音等；2）反复发作，可因气温突变或饮食不当时发作；3）发作时可有鼻痒、喷嚏、咳嗽等症状；4）形寒肢冷；5）舌苔白滑，脉弦紧或浮紧。

13纳入标准

1）符合CVA中西医诊断标准者；2）近半年来未使用免疫抑制剂者；3）无食物或药物过敏史者；4）并签署知情同意书者。

14排除标准

1）对中药过敏者；2）存在免疫缺陷性疾病者；3）合并其他严重感染或重要脏器疾病者；4）存在精神疾病者。

15脱落与剔除标准

1）同时参与多个临床研究项目者；2）未完成整个疗程者；3）依从性差者。

16治疗方法

2组患者均接受西药常规治疗，口服孟鲁司特钠（杭州默沙东制药有限公司，国药准字J20130053）；10 mg/次，1次/d。吸入布地奈德（AstraZeneca AB，国药准字H20130322）；300 μg/次，2次/d，吸入后漱口。

观察组在对照组治疗方案基础上加用射干麻黄汤加减，详方如下：射干12 g、炙麻黄10 g、细辛3 g、生姜9 g、大枣5枚，紫菀9 g、款冬花9 g、五味子9 g、法半夏9 g、苏子9 g、杏仁9 g。形寒肢冷明显者加桂枝9 g；咽痛者加连翘9 g、牛蒡子9 g；咽部瘙痒者加蝉蜕9 g、桔梗9 g；鼻痒明显者加羌活9 g、辛夷花9 g。煎煮200 mL，早晚分服温服，1剂/d。2组均连续治疗14 d。

17观察指标

171咳嗽症状评分

评分标准参考Hus等[5]使用的評分标准进行，具体如下：无咳嗽视为0分；轻度咳嗽或偶尔咳嗽视为1分；每日咳嗽次数≥4次，夜间偶尔咳嗽视为2分；频繁咳嗽，对日常生活无影响视为3分；频繁咳嗽，对日常生活造成轻度影响视为4分；频繁咳嗽，严重影响日常生活及睡眠视为5分。

172肺功能指标

对2组患者第1秒用力呼气容积（FEV1）、呼气峰流量（PEF）及第1秒用力呼气容积比用力肺活量（FEV1/FVC）指标进行测定并详细记录

173诱导2组中性粒细胞计数

采用高渗盐水雾化诱导排痰获得样本痰，操作过程参照2009年中华医学会呼吸病分会颁布的《咳嗽的诊断与治疗指南》[8]，对样本痰液进行涂片，并采用苏木精伊红（HE）对涂片进行染色，并用涂片置于光学显微镜下观察，计算中性粒细胞的百分比。

174Th1/Th2比值变化

采用流式细胞检测法对2组患者治疗前后Th1及Th2的百分比进行检测，并计算Th1/Th2比值，具体过程如下：抽血前日22：00禁食，次日清晨抽取患者肘静脉血5 mL，并分离出外周单核细胞置于相应的培养基中进行培养24 h，随后将工作液加入细胞培养瓶中刺激细胞4～6 h，此过程在于37 ℃，5%CO2环境中进行，随后收集细胞并加入Th1及Th2细胞的相应荧光素标记，利用流式细胞仪进行细胞检测。

18统计学方法

使用SPSS 200统计软件对本研究所得数据进行分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，符合正态分布用t检验进行，不符合正态分布使用秩和检验，以P<005为差异有统计学意义。

2结果

212组咳嗽症状评分比较

2组患者治疗后咳嗽症状评分均有下降，观察组下降的幅度大于对照组，差异有统计学意义（P<005）。见表1。

222组肺功能指标比较

治疗后2组肺功能指标均有改善，其中观察组各指标优于对照组（P<005）。见表2。

232组诱导中性粒细胞百分比比较

治疗后2组诱导中性粒细胞百分比均减少，观察组优于对照组（P<005）。见表3。

242组患者Th1/Th2比例比较

治疗后2组患者Th1/Th2比例均有所上调，观察组提升更明显，差异有统计学意义（P<005）。见图1和图2。

3讨论

风邪犯肺，宣降失调是CVA的发病根本，正如《素问·太阴阳明论》书中描述：“伤于风者，上先受之”。肺为华盖，合于皮毛开窍于鼻，风邪首犯卫表自口鼻而入机体，因此首伤肺气，致其宣发肃降功能受损，从而出现咳嗽等症状。风邪有善行数变之特征，由此CVA间断性发作，《素问·阴阳应象大论》中认为“风胜则动”，故CVA发作时肺与气管非常规运动者出现刺激性干咳等。CVA多数病程日久，多兼杂他邪，以寒邪为著，寒邪入侵机体失于散表而入

里，进一步壅遏肺气，加剧宣降失调之势，肺治百节可通调水道，从而导致津液失布，水饮内停，寒饮相搏结，从而临床可见形寒肢冷、咳嗽夜间为甚，舌苔白滑，脉弦紧或浮紧等风寒邪之证候[911]。由此“风邪”是本病的主要原因，肺虚风邪留恋是基本病机，寒邪深入肺腑是促使本病发作之诱因，故祛风散寒宣肺，下气止咳是治疗CVA的关键。射干麻黄汤乃中医药治疗呼吸道疾病之经典名方，由麻黄汤化裁而来，主治宣肺散寒、化饮止咳之功效。本研究结果证实加用射干麻黄汤的观察组患者不论是在改善患者临床症状方面，还是改善肺功能方面均明显优于对照组。方中射干、麻黄二药合而共为君药，其中射干苦寒，如肝肺两经，有清热化痰作用，现代药理学检测可知其含有异黄酮类、苯醌类和三萜类化合物复合物，有明显的消炎、抗气道痉挛、清除自由基的生物活性[1213]。麻黄以其主要成分麻黄碱而发挥治疗作用，中医认为其有发汗解表、宣肺平喘之功，有研究利用动物模型证实麻黄提取物可有效改善哮喘模型大鼠的咳嗽次数及引喘潜伏期[1415]。款冬花是菊科款冬的花蕾，性味辛温而入肺经，是润肺下气、止咳化痰之良品，正如《神农本草经》中认为：“寒束肺经之饮邪喘、嗽最宜”。由此可见款冬花治疗CVA可谓直击病因，此外，款冬花含有黄酮、萜类和生物碱等物质，有明显的消炎、平喘止咳的药理特性[16]。将紫苑及款冬花合用，可见两药醇提液可通过抑制模型小鼠的毛细血管通透性而有效抑制气道炎症急性发作[17]。细辛是马兜铃科植物，有明显的散寒温肺，通窍化饮之功，近年来临床不乏其有效治疗各类呼吸道疾病的报道，生姜有宣肺化饮的作用，在本方中生姜与细辛同用是实现散寒化饮目的的关键。二药结合有收敛肺气之功的五味子合用，是肺气一开一阖模式的经典搭配，致使肺气升降有节。此外，有药理研究治疗证实细辛提取物可明显缓解气道痉挛，而改善哮喘模型大鼠的症状[18]；五味子的主要成分五味子素有明显祛痰效应[19]。《主治秘要》认为半夏性温，味辛苦，是燥湿化痰之要药，其水提物有抗病毒及抑制过敏反应的药理特性[20]。大枣可益脾养胃，整方诸药搭配共奏祛风散寒宣肺，下气止咳之功效。

CD4+Th细胞在不同因素刺激下转化成Th1及Th2细胞，而Th1及Th2细胞之间又可在各类抗原、细胞因子等因素作用下致敏下相互转换，特异性的抗原刺激抗原呈递细胞，由此导致Thp′被诱导形成，随即分化成两类Th细胞亚型（ThOA及ThOB），并分泌大量的IL2、IL4及IFNγ细胞因子，其中IL4ThO是进一步调控Th1或Th2形成的关键因素，但机体存在高水平IL4时，CD4+Th细胞转换成Th2的趋势更明显，反之，当IL4分泌缺乏时则Th1大量被转化，由于Th1的生物活性因子IFNγ与Th2生物活性因子IL4均有促进本体细胞分化成熟又有抑制对方细胞成熟的效应，故正常状态下Th1及Th2处于动态平衡网络中，一旦机体免疫功能受损则Th1/Th2平衡受破坏，从而导致患者出现免疫紊乱[911]。在研究中我們发现治疗后2组患者Th1/Th2比例均有所上调，观察组提升更明显，差异有统计学意义（P<005），由此可见射干麻黄汤可通过纠正Th1及Th2失衡从而实现治疗CVA的目的。

综上所述，随着临床对CVA研究的日益深入，中医辨证论治观点已然成为治疗CVA的重要手段，更甚者认为中医药可取代糖皮质激素及支气管扩张剂而成为治疗CVA的一线用药。本研究显示射干麻黄汤可有效治疗CVA的临床症状，并证实其与改善患者免疫紊乱有关，以期进一步晚完善中医理论的作用机制系统，增加其循证医学证据。

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（2018-01-16收稿责任编辑：杨觉雄）