高原肺水肿治疗药物的超适应证用药现状分析

刘可欣 黄学文 徐福春 阿呷尔布 王聚乐

中图分类号 R951 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2018）07-0995-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.07.32

摘 要 目的：分析高原肺水肿治疗药物的超适应证使用现状，为促进高原地区各医疗机构合理用药，建立相关管理流程提供参考。方法：以“高原肺水肿”“治疗”“Altitude illness”“Treatment”等为关键词，组合查询自建库起至2017年9月的中国知网、PubMed、Embase等数据库，阅读文献后筛选提取高原肺水肿治疗药物，对比其在我国上市制剂的药品说明书信息，并进行归纳、总结和分析。结果：归纳文献中提及的高原肺水肿治疗药物，最终统计出硝苯地平、西地那非、他达拉非、氨茶碱等16种治疗药物，这些药物在我国上市的相应制剂说明书中，均未查见有高原肺水肿的适应证。结论：目前普遍存在高原肺水肿治疗药物超适应证用药现象，规范医院超说明书用药管理迫在眉睫。建议完善高原肺水肿治疗药物超说明书管理流程，促进药物的合理使用。

关键词 高原肺水肿；治疗；药物；超适应证用药

ABSTRACT OBJECTIVE： To analyze the situation of off-indication drug use of drugs for high altitude pulmonary edema （HAPE）， and to provide reference for promoting rational drug use in medical institutions of plateau area and establishing relevant management process. METHODS： By taking “HAPE” “treatment” “Altitude illness” “Treatment” as keywords， retrieving from CNKI， PubMed， Embase database during build up to Sept. 2017， drugs for HAPE were screened and extracted after reading the literatures. Drug package inserts of listed preparations were compared， summarized and analyzed. RESULTS： Drugs for HAPE in literatures were screened， and 16 kinds of drugs were summarized finally as nifedipine， sildenafil， tadalafil， aminophylline， etc. Indication of HAPE was not found in drug package inserts of those listed preparations. CONCLUSIONS： At present， there is a universal phenomenon of off-indication drug use of drugs for HAPE， and it is imminent to regulate the management of off-label drug use in the hospital. It is suggested to improve the off-label drug use management flow of drugs for HAPE so as to promote rational drug use.

KEYWORDS High altitude pulmonary edema； Treatment； Drugs； Off-indication use

高原肺水肿（High altitude pulmonary edema，HAPE）是一种特发于高原低氧环境的肺水肿，由于高原缺氧环境下肺动脉压力增大，肺循环阻力增加，而导致肺血管内液体渗透到肺泡或者肺间质内所形成的非心源性肺水肿[1]。在我国，HAPE是高原地区（西藏、青海等地）特有的常见急重症，其进展及变化迅速，一旦诊治不及时会危及生命，对进入高原地区的人群有较大的危害[2]。HAPE治疗措施主要包括气体治疗[3-4]（包括氧气治疗、一氧化氮治疗）和药物治疗[5]。可能由于该疾病发生的区域有限，导致目前关于HAPE治疗指南较少，缺乏统一治疗药物，即使有指南[6]中提及某些药品，也涉及到超适应证用药现象。笔者以“高原肺水肿”“治疗”“Altitude illness”“Treatment”等为关键词，组合查询自建库起至2017年9月的中国知网、PubMed、Embase等数据库。结果，共检索到相关文献454篇，其中有效文献18篇。笔者阅读文献后筛选提取HAPE治疗药物，对比其在我国上市的制剂的药品说明书信息，就HAPE近年来的治疗措施进行综述，探讨治疗药物的超适应证用药现状，为高原地区各医疗机构建立超说明书用药管理规定与管理流程提供参考。

1 HAPE的治疗药物

药物是治疗 HAPE重要手段之一。随着对 HAPE发病机制等基础研究的不断深入，用于治疗 HAPE的药物也推陈出新。笔者检索国内外相关数据库，用预先设计的数据表格提取HAPE治疗文献中提及的治疗药物，归纳整理后得出目前主要治疗药物包括降低肺动脉压药、利尿药、糖皮质激素类药、中成药及其他药物。

1.1 降低肺动脉压药

这些药主要有硝苯地平、西地那非、他达拉非、氨茶碱、波生坦、纳洛酮、伊洛前列素、酚妥拉明等。硝苯地平为二氢吡啶类钙离子通道阻滞药，能阻滞血管平滑肌钙内流，故可有效松弛肺部血管平滑肌、降低外周阻力从而降低肺动脉高压。动物实验提示，硝苯地平还具有一定的抗氧化功能[7]。西地那非、他达拉非均为肺血管高选择性的磷酸二酯酶5抑制剂，通过增加内皮细胞一氧化氮释放及抗增殖、抗氧化等作用舒张肺血管、降低肺动脉压、减低肺循环阻力，同时可以逆转血管重构，改善心肺功能。氨茶碱为茶碱与乙二胺复盐，主要药理作用来自于茶碱，其可通过降低肺动脉高压和肺血管阻力，改善血气和组织氧代谢障碍[8]。波生坦为双重内皮素受体拮抗药，可降低肺和全身的血管阻力，逆转肺血管和右心室肥大。纳洛酮为阿片受体拮抗剂，通过拮抗内源性阿片肽释放，改善微循环，抑制花生四烯酸代谢，阻断β-内啡肽的缩血管作用而降低肺动脉压、 促进肺部气体交换及抑制对心功能的損害而改善心功能，达到抢救高原肺水肿的目的[9]。伊洛前列素为人工合成前列环素类似物，吸入后直接扩张肺动脉血管，持续降低肺动脉压力和肺血管阻力，有研究显示其可以迅速改善高原低氧血症，加快高原习惯过程[10]。酚妥拉明为α受体阻滞药，可扩张体循环小动脉和大静脉，使后者发挥正性肌力作用，改善肺动脉高压[8]。

1.2 利尿药

由于HAPE的发生与患者水钠潴留密切相关，适当利尿脱水可减少血容量，减轻右心负荷，降低肺血管阻力，故使用利尿药成为治疗HAPE的方式之一。笔者查询后发现可用于治疗HAPE的利尿药主要有呋塞米和乙酰唑胺。呋塞米为强效利尿药中的袢利尿药，乙酰唑胺为非竞争性碳酸酐酶抑制剂，通过减少肾对碳酸氢盐的再吸收，增加尿液中钠和碳酸氢盐的排泄，可预防由高原地理环境所致由CO2排出过多所形成的呼吸性碱中毒症状，促进高原习服。虽然有研究显示，利尿药能钝化低氧性肺血管收缩[11]，但没有证据特别支持该药具有预防HAPE作用[12]，仅临床观察提示乙酰唑胺可预防再入性HAPE发生。同时，应注意部分HAPE患者病发血容量损耗，不适用于利尿药治疗[6]。

1.3 糖皮质激素类药

糖皮质激素类药的使用主要基于其可稳定血管内皮细胞及肺泡上皮细胞功能 ，降低毛细血管通透性，解除支气管痉挛 ，促进肺内渗出液吸收的作用。牟信兵等[13]研究发现，HAPE患者可能存在肾上腺皮质功能障碍，故对一些严重患者使用糖皮质激素类药治疗，例如地塞米松、氢化可的松缓解HAPE。同时，Eide RP等[14]研究也指出，不推荐将糖皮质激素类药作为HAPE首选治疗，因为其长期使用可能使肾上腺功能受抑制，发生一系列相关不良反应。

1.4 中成药

中医观点认为，气血两虚、气滞不顺为HAPE主要病因。结合该理论，我国学者对传统中药抗缺氧作用及疗效进行了大量研究，筛选出一些可用于预防和治疗HAPE的中成药，包括单方制剂和复方制剂。单方制剂以红景天、枸杞、刺五加等为代表，复方制剂以含有西洋参、人参、红景天等组成的多参高山宁片、益心康胶囊、高原安胶囊、银杏叶提取物、复方天棘胶囊、高防Ⅰ号、洛布桑胶囊、诺迪康胶囊、复方红景天胶囊、 藏王宝胶囊、地奥心血康胶囊等为代表[15]。但目前暂无中成药制剂被国际公认或已广泛用于治疗HAPE。

1.5 其他药物

有文献报道普萘洛尔、重组人脑利钠肽、厄贝沙坦、左旋精氨酸在高原肺水肿治疗中也具有一定的作用[15-18]。

2 治疗HAPE药物的药品说明书中相关适应证内容

对上述16种药品收集其说明书，列出其说明书适应证内容，发现各药品说明书适应证均无HAPE，仅波生坦、伊洛前列素适应证包含肺动脉高压。说明目前在HAPE治疗领域，超适应证用药现象普遍存在。16种药品说明书适应证内容详见表1。

3 讨论

3.1 超适应证用药与超说明书用药

本文探讨的超适应证用药为超说明书用药中的一种类型。药品说明书是药品生产企业提供，并经国家药品监管部门批准后，用来指导患者合理使用的技术性资料及申请注册时必备的资料，承担着保护患者用药安全的法律使命[19]。目前定义的超说明书用药，又称“药品说明书外用法”“药品未注册用法”，是指药品使用的适应证、剂量、疗程、途径或人群等未在药品监督管理部门批准的药品说明书记载范围内的用法[20]，故超适应证使用药品属于超说明书用药。

3.2 超说明书用药管理的国内外情况

目前全球已有7个国家[21]对超说明书用药进行相关立法，分别为美国、意大利、德国、新西兰、荷兰、印度和日本。仅印度明令禁止超说明书用药，其余国家从法律或规范等层面接受超说明书用药。同时在美国，FDA已批准药物中有21%存在超说明书用药情况[22]。而我国相关政府部门先后制订了《中华人民共和国药品管理法》《医疗机构药事管理规定》《处方管理办法》《药品不良反应报告和监测管理办法》等多部规范药品使用的法规，但迄今尚无法律法规明确对“超说明书用药”这一行为进行规定[23-24]，且《中华人民共和国侵权责任法》《中华人民共和国执业医师法》《中华人民共和国药品管理法》中涉及的相关条款原则上都不支持超说明书用药。直至2015年中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会药品风险管理学组发布《超说明书用药专家共识》[20]才指出，超说明书用药必须有充分的文献报道、循证医学研究结果等证据支持。有调研报告[25]纳入我国1 163家医院，收集到涉及405种药品的756例超药品说明书用法。其中71.88%的医院允许超说明书用药，仅32.07%医院有超说明书用药管理规定。提示规范医院超说明书用药管理迫在眉睫。

3.3 建议

目前虽然尚无我国超说明书用药情况的大数据调查，但超说明书用药现象已经非常普遍[25-27]。本研究以HAPE的治療药物为例，文献报道的治疗药物几乎均存在超适应证用药。由于HAPE为高原地区特有疾病，高原地区又属于医疗水平相对落后地区，因而相关报道文献类型以综述和临床队列研究为主，缺乏大规模随机对照试验，故即使这些治疗药物疗效可能已得到医学实践的证实，仍然缺乏充分的循证医学研究[28]。于是此类情况如同一把“双刃剑”，虽满足一些临床治疗需要，也带来诸多问题，如患者的安全隐患及医方的法律责任风险等。因此，在目前超说明书用药的法律法规暂时缺乏、超说明书用药规范不够完善的时候，卫生职能部门有义务加强对药品说明书的规范化管理，加强对药品生产企业的监管；医疗机构有必要明确超说明书用药的操作流程，规范超说明书用药行为；医师与临床药师有必要推进循证医学的开展，严格把握药物治疗与试验的界限，强化药品使用知识培训避免超说明书用药危害或风险，完善患者知情告知流程，监测超说明书用药的相关不良反应[29]，最终既保障患者的安全，又保证合理用药，切实降低医疗执业和患者的用药风险。

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（收稿日期：2017-12-11 修回日期：2018-03-01）

（编辑：余庆华）