静脉滴注万古霉素致中国人群急性肾损伤危险因素的系统评价

毛婷 李吉莹 王胜红 孙凯 江华 李晶晶

中图分类号 R978.1 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2018）13-1836-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.13.26

摘 要 目的：系统评价静脉滴注万古霉素致中国人群急性肾损伤的危险因素。方法：计算机检索建库起至2017年12月发表于PubMed、Embase、Cochrane 图书馆、中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库、中国生物医学数据库、万方等相关数据库中有关静脉滴注万古霉素致中国人群急性肾损伤危险因素的病例对照研究，对符合纳入标准的文献进行资料提取，并采用纽卡斯尔-渥太华质量评估量表（NOS）对纳入文献进行质量评价后，采用Rev Man 5.2 软件进行Meta分析。结果：共纳入11项研究，合计1 378例患者，涉及20个相关因素，其中11个因素差异有统计学意义（P<0.05）：患者基本情况，包括体质量偏低[MD=-2.19，95%CI（-4.03，-0.35），P=0.020]，入住重症监护治疗病房（ICU）[OR=2.52，95%CI（1.33，4.78），P=0.005]，肌酐清除率偏低[MD= -17.43，95%CI（-20.76，-14.10），P<0.001]、急性生理和慢性健康评分Ⅱ（APACHE-Ⅱ）评分偏高[MD=4.13，95%CI（2.44，5.82），P<0.001]；合并基础疾病，包括呼吸衰竭[OR=4.07，95%CI（2.59，6.40），P<0.001]、严重心血管疾病[OR=2.01，95%CI（1.34，3.02），P=0.007]；联合用药，包括利尿药[OR=2.97，95%CI（2.15，4.11），P<0.001]、血管升压药[OR=4.48，95%CI（2.63，7.62），P<0.001]，血管紧张素转换酶抑制药或血管紧张素Ⅱ受体阻断药[OR=1.84，95%CI（1.17，2.90），P=0.009]；万古霉素用药情况，包括用药时间偏长[MD=2.03，95%CI（0.90，3.15），P=0.004]和谷濃度偏高[MD=8.11，95%CI（5.38，10.85），P<0.001]。结论：患者体质量偏低、入住ICU、用药前肌酐清除率偏低、APACHE-Ⅱ评分偏高、呼吸衰竭、合并利尿剂或血管升压药等、万古霉素用药时间偏长和谷浓度偏高是万古霉素致急性肾损伤的危险因素，患者存在上述情况时应谨慎用药，关注急性肾损伤的发生。

关键词 万古霉素；急性肾损伤，危险因素；中国人群；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the risk factors for intravenous dripping of vancomycin-induced acute kidney injury （AKI） in Chinese patients. METHODS： The case-control studies about risk factors for intravenous dripping of vancomycin-induced AKI were retrieved from PubMed， Embase， Cochrane library， CNKI， VIP， CBM and Wanfang database during database establishment to Dec. 2017. The data of included literatures was extracted. After quality evaluation was carried out with Newcastle Ottawa quality assessment scale， Meta-analysis was conducted by using RevMan 5.2 software. RESULTS： A total of 11 studies were included， involving 1 378 patients. 20 risk factors were involved， 11 of which were significantly different （P<0.05）. General information of patients included low body weight [MD=-2.19，95%CI（-4.03，-0.35），P=0.020]， intensive care unit （ICU） admission [OR=2.52，95%CI（1.33，4.78），P=0.005]， low creatinine clearance rate [MD=-17.43，95%CI（-20.76，-14.10），P<0.001]， high acute physiological and chronic health score Ⅱ（APACHE-Ⅱ）score [MD=4.13，95%CI（2.44，5.82），P<0.001]； combined primary diseases included respiratory failure [OR=4.07， 95%CI=2.59，6.40， P<0.001] and severe cardiovascular disease [OR=2.01，95%CI（1.34，3.02）， P=0.007]； drug combination included diuretic [OR=2.97， 95%CI （2.15， 4.11）， P<0.001]， vasopressor agent [OR=4.48，95%CI（2.63，7.62），P<0.001] and ACEI or ARB [OR=1.84，95%CI（1.17，2.90）， P=0.009]； vancomycin use included long medication time [MD=2.03， 95%CI （0.90，3.15）， P=0.004] and high trough concentration [MD=8.11，95%CI（5.38，10.85）， P<0.001]. CONCLUSIONS： Low body weight， ICU admission， low creatinine clearance rate， high APACHE-Ⅱ score， respiratory failure， combined with diuretics or vasopressors agent， long medication time and high trough concentration are the risk factors for vancomycin- induced AKI.

KEYWORDS Vancomycin； Acute kidney injury； Risk factors； Chinese population； Meta-analysis

万古霉素静脉滴注是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的经典药物之一，但是急性肾损伤（Acute kidney injury，AKI）是其最常见的不良反应，在使用万古霉素引发肾损伤的患者中，停用万古霉素后仅有18%～35%的患者肾功能恢复正常[1]。Vanhal SJ等[2]对纳入15项研究的2 760例患者使用万古霉素的安全性进行Meta分析，结果显示所致AKI的发生率从5%～43%不等。目前，关于万古霉素致AKI的机制尚不完全明确，可能与万古霉素致肾小管近曲段上皮细胞应激氧化有关。文献报道，AKI的发生与多种因素有关，其中种族（黑色人种）也是其独立高危因素之一[3]。目前，针对中国人群静脉滴注万古霉素致AKI的研究较少，且普遍存在纳入研究因素较少、样本量较小等不足，同时不同病例对照研究得出的风险因素及独立危险因素并不完全一致，临床指导价值有限。本研究在前期文献调研中，尚未检索到有关静脉滴注万古霉素致中国人群AKI危险因素的循证医学研究，因此本研究采用Meta分析方法，对近年来国内外公开发表的病例对照研究进行系统评价，以期为临床预防万古霉素致AKI提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 文献类型 国内外公开发表的万古霉素静脉滴注致AKI的病例对照研究，语种设定为中文和英文。

1.1.2 研究对象 使用万古霉素静脉滴注治疗感染的中国人群，比较使用静脉滴注万古霉素后的AKI组和非AKI组的各项指标，万古霉素的用药剂量和疗程不限。

1.1.3 危险因素相关指标 （1）患者基本信息：①性别，②年龄，③体质量，④血浆白蛋白，⑤是否入住重症监护治疗病房（ICU），⑥用药前肌酐清除率，⑦急性生理和慢性健康评分Ⅱ（APACHE-Ⅱ评分）；（2）合并基础疾病：⑧糖尿病，⑨高血压，⑩恶性肿瘤，11呼吸衰竭，12严重心血管疾病；（3）合并用药：13氨基糖苷类，14利尿药，15抗真菌药，16血管升压药，17血管紧张素转换酶抑制药（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻断药（ARB），18免疫抑制剂；（4）万古霉素用药情况：19用药时间，20血药谷浓度。

1.1.4 排除标准 综述、个案报告、动物实验、试验数据不准确的文献，重复报道的文献，采用的诊断标准不一致或诊断标准不明确的文献。

AKI诊断标准[4]：①48 h内血肌酐升高26.5 μmol/L；②血肌酐超过基础值（53 μmol/L）的1.5倍及以上，且明确或经推断上述情况发生在7 d以内（从首次用药开始至第7天内）；③尿量减少<0.5 mL/（kg·h），且持续6 h以上。符合以上任一项即可诊断为AKI。

1.2 文献检索策略

以“万古霉素” “静脉滴注”“急性肾损伤”“危险因素”为中文检索词，检索中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库、中国生物医学数据库、万方数据库等专业数据库，以“Vancomycin”“Intravenous infusion”“Acute kidney injury”“Risk factors”为英文检索词，检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆，所有数据库的检索时限均为建库起至2017年12月，并辅以手工检索和文献追溯等方法。

1.3 资料提取

由两位研究者交叉独立对文献资料进行详细阅读，并按纳入排除标准对文献进行筛选，对是否需要纳入存在争议的文献，则询问第三位研究者意见，最终决定是否纳入该文献，并对文献质量进行评价。然后分别由两名研究者按照设计好的Excel 表格对纳入文献的如下信息进行提取：文献第一作者，发表年限、AKI诊断标准、AKI组和非AKI的例数、危险因素相关指标的数据等。

1.4 文献质量评价

采用纽卡斯尔-渥太华质量评估量表（Newcastle ottawa scale，NOS）评价标准[5]，对纳入的文献进行质量评价。NOS评价标准的总分为9分，其中“选择”4分，“暴露”3分，“可比性”2分，若评分≥3分，则该研究可纳入进行Meta分析，评分<3分视该文献质量较低，需将其排除，评分≥7分为高质量文献。

1.5 统计学方法

应用Rev Man 5.2 软件进行Meta分析。计数资料采用比值比（OR）进行统计分析，计量资料采用均数差（MD）进行统计，结果均以95%置信区间（CI）表示。采用χ2检验分析各研究间的异质性，同时采用I 2对异质性进行定量分析，如P>0.10，I 2<50%，表明各亚组间无显著异质性，各亚组间可以合并分析，采用固定效应模型进行统计分析；如P≤0.10，I 2≥50%，表明各亚组间存在显著异质性，采用随机效应模型进行统计分析。对纳入研究数≥10个的结局指标采用倒漏斗图分析发表偏倚。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 纳入研究基本信息及方法学质量评价结果

初检筛选出文献31篇，通过阅读题目和摘要，排除明显不相关、重复、综述、病例报告等文献后剩余13篇，进一步阅读原文后最终纳入病例对照研究11篇（项）研究[6-16]，其中1篇[6]为英文文献，10篇[7-16]为中文文獻，且纳入文献比较新，均为近5年发表文献。NOS评分4篇[6-8，12]为8分，3篇[9，11，13]为7分，4篇[10，14-16]为6分，表明纳入文献质量较高。累积研究对象共1 378例，其中AKI组317例，非AKI组1 061例。纳入研究基本信息见表1。

2.2 Meta分析结果

本研究共涉及20个危险因素，其中2个因素（合并恶性肿瘤和谷浓度水平）各研究间存在异质性（P≤0.10，I 2>50%），采用随机效应模型、18个因素的各研究间无异质性（P>0.10，I 2<50%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，11个因素差异有统计学意义（P均<0.05），其中患者基本情况，如体质量偏低[MD=-2.19，95%CI（-4.03，-0.35），P=0.020]，入住ICU[OR=2.52，95%CI（1.33，4.78），P=0.005]，肌酐清除率偏低[MD=-17.43，95%CI（-20.76，-14.10），P<0.001]，APACHE-Ⅱ评分偏高[MD=4.13，95%CI（2.44，5.82），P<0.001]；合并基础疾病，如呼吸衰竭[OR=4.07，95%CI（2.59，6.40），P<0.001]、严重心血管疾病[OR=2.01，95%CI（1.34，3.02），P=0.007]；联合用药，如利尿药[OR=2.97，95%CI（2.15，4.11），P<0.001]、血管升压药[OR=4.48，95%CI（2.63，7.62），P<0.001]，ACEI/ARB[OR=1.84，95%CI（1.17，2.90），P=0.009]；万古霉素用药情况，如用药时间偏长[MD=2.03，95%CI（0.90，3.15），P=0.004]和谷浓度偏高[MD=8.11，95%CI（5.38，10.85），P<0.001]。万古霉素致AKI危险因素的Meta分析结果汇总见表2。

对纳入文献数≥8的危险因素指标（性别、年龄、肌酐清除率、万古霉素谷浓度）绘制Meta分析森林图，结果见图1～图4。

2.3 发表偏移性分析

对年龄因素绘制倒漏斗图，结果显示倒漏斗图基本对称，数据点基本分布在倒漏斗图的中上部，说明存在发表偏倚的可能性相对较小。年龄因素的倒漏斗图见图5。

3 讨论

万古霉素主要经肾消除，所给剂量90%在给药24 h内以原形经尿排除，肾功能不全时药物体内消除半衰期延长，因此需要个体化给药。我国2011 年《万古霉素临床应用中国专家共识》[17]指出：老年人、长疗程、万古霉素谷浓度过高（30～65 mg/L）是万古霉素引起肾毒性的危险因素，建议老年人等特殊群体常规做血药浓度监测。目前我国大部分地市级基层医院尚不具备开展万古霉素血药浓度监测的条件，因此为避免万古霉素在临床应用中致AKI的进展以及给患者带来更大的痛苦和损失，AKI 的早期干预和恰当的治疗非常有必要。目前，万古霉素临床给药途径除静脉滴注外，还有鞘内输注治疗颅内感染、口服给药治疗伪膜性肠炎和局部外用，但是口服给药和局部外用几乎无肾毒性[18]，循证医学研究显示，鞘内注射可显著降低万古霉素肾毒性[19]，因此本研究主要研究静脉滴注万古霉素致AKI的危险因素。

本文Meta分析显示，在中国人群静脉滴注万古霉素致AKI的20个危险因素中，有11个为独立高危因素。（1）与患者个体属性相关的危险因素有体质量偏低、入住ICU、用药前肌酐清除率偏低和APACHE-Ⅱ评分偏高。肾损伤患者的体质量显著小于非肾损伤者，可能是低体质量者体内万古霉素血药浓度较高，致AKI发生率大于肥胖者。入住ICU的患者病情较重，且多伴有多种不可预测因素导致AKI发生率较高。陈春燕等[9]和马雪等[10]研究显示，肌酐清除率<30 mL/min的患者予以万古霉素致AKI的发生率≥30 mL/min的患者，说明万古霉素致AKI与用药前肌酐清除率相关，但无明显肌酐清除率临界值。APACHE-Ⅱ评分是评价患者病情严重程度的生理学指标，分值越大说明病情越严重，其脏器各功能的贮备功能可能越差，AKI发生率也随之增加[14]，但是关于APACHE-Ⅱ评分临界值目前仍存在分歧，马雪等[10]研究显示，APACHE-Ⅱ评分>20分的患者予以万古霉素后的AKI发生率显著增加；黄敏等[14]研究显示，APACHE-Ⅱ评分≥25分是万古霉素致AKI发生的独立危险因素，但本研究纳入的文献中发生AKI的患者APACHE-Ⅱ评分均大于20分。（2）在合并基础疾病方面，呼吸衰竭和严重心血管疾病是危险因素，上述患者病情较重，APACHE-Ⅱ评分偏高，且存在多种不可预测因素导致AKI发生率较高。（3）在合并用药方面，利尿药、血管升压药、ACEI/ARB是危险因素。合并使用存在肾毒性药物的氨基糖苷类和两性霉素B等抗真菌药并没有增加万古霉素致AKI的发生率，这可能与纳入研究患者较少有关。利尿药不仅本身存在肾毒性风险，还可能会引起脱水，这会进一步增加肾毒性的发生风险。本研究纳入的文献中有4篇文献[7-8，12，14]明确利尿药为呋塞米，2篇[10，13]未明确，这可能与呋塞米是肾毒性最大的常用利尿药有关，且呋塞米肾毒性与剂量呈正相关性，黄敏等[14]研究显示合并利尿药（呋塞米≥40 mg/d）为独立危险因素。本研究中纳入的血管升压药主要为肾上腺素（去甲肾上腺素）、多巴胺等，需用大剂量升压药的患者提示其病情较重，大剂量升压药的使用往往会影响到肾等内脏血流供应，导致肾前性氮质血症甚至急性肾小管坏死，发生肾毒性的风险也增加。（4）在万古霉素用药方面，用药时间偏长和谷浓度偏高为危险因素。本研究纳入的文献中有6篇文献[7-11，15]显示，AKI患者的万古霉素用药时间显著长于非AKI患者。李刚等[13]和马雪等[10]研究显示，万古霉素用药天数>14 d是AKI的独立危险因素，但本研究显示无显著性差异，这可能与纳入的文献中当患者出现AKI时大部分采取停药的措施，未进行进一步研究有关。我国2011年《万古霉素临床应用中国专家共识》推荐的万古霉素安全的谷浓度为15～20 mg/L，当谷浓度持续增加时，其AKI发生率也随之增加，谷浓度>20 mg/L的AKI发生率显著大于10～20 mg/L。张海燕等[8]研究显示，万古霉素致AKI的临界谷浓度为19.50 mg/L，陈春燕等[9]研究结果为21.10 mg/L，说明中国人群的临界谷浓度不完全相同，但基本控制在20 mg/L左右。本研究結果提示，在临床使用万古霉素时，对于体质量偏低、入住ICU、用药前肌酐清除率较低、APACHE-Ⅱ评分偏高、合并呼吸衰竭、联用呋塞米等利尿剂和血管升压药、治疗时间长、用药剂量较大的患者应密切关注患者肾功能变化，防止AKI的发生，一旦出现肾损伤，应根据肾功能情况调整用药剂量或更换药物，同时临床中也可通过改变给药方案预防AKI的发生[20]。

本研究结果与国外研究基本相似，但也存在一定差异[3-4，21]。说明万古霉素致AKI的独立危险因素存在种族差异，后续研究需注意。

本研究纳入的文献均为高质量研究，有一定的论证强度，提示本研究结果可在一定程度上指导临床用药工作。但也存在一定局限，如部分指标所纳入文献偏少，且未进行量化，因此在未来的研究中尚需纳入更大样本进行分析，以提供更加有力的证据支持。

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（收稿日期：2018-01-09 修回日期：2018-05-11）

（编辑：刘明伟）