麝香保心渗透泵控释片体外释放的影响因素研究

胡还甫

岳阳职业技术学院老年健康养护岳阳市重点实验室，湖南 岳阳 414000

控释制剂具有给药次数少，血药浓度波动小，胃肠道刺激反应轻，疗效持久，安全等优点。其中，口服渗透泵制剂作为缓控释制剂的典型代表，具有释药速度不受胃肠道pH值、胃肠道蠕动和食物的影响以及体内外释药较好等优点［l］。麝香保心片常用于冠心病心绞痛的治疗。目前，该药临床上常用的剂型有丸剂，片剂等普通制剂［2］。本文将麝香保心片制成渗透泵控释制剂，通过考察麝香保心渗透泵片在不同条件下的释药情况，研究其释药机制及释药特点。

1 试药与仪器

1.1 试药与试剂 麝香保心丸(上海和黄药业有限公司)；氯化钠(北京化工厂)；乳糖(美国KERRY北京凤礼精求商贸有限责任公司)；甘露醇(上海试剂二厂)；羟丙甲基纤维素(美国陶氏北京凤礼精求商贸有限责任公司)；硬脂酸镁(浙江新新制药厂)；醋酸纤维素(CA)(乙酰化率39.8%，美国伊士曼公司)；PEG-4000(德国Sasol，北京凤礼精求商贸有限责任公司)；其他试剂均为分析纯。

1.2 仪器 紫外-可见分光光度计(GBC Scientific Equipment in Australia)；PXD 单冲压片机(北京航天长峰股份有限公司)；调速糖衣机(江苏泰州市制药机械二厂)；激光打孔机(南京瑞驰电子技术工程实业有限公司)；78X-2片剂四用测定仪(上海黄海药检仪器厂)。

2 方法

2.1 麝香保心渗透泵控释片的制备 称取处方量的主药与辅料，分别过60目筛，以等量递增法混合均匀，加入90%乙醇溶液适量制软材，20目筛制粒，45℃干燥12小时，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片。醋酸纤维素，PEG-4000溶解于丙酮与水的混合溶媒中，混合均匀，即得包衣液。将片芯置包衣锅内，吹入热空气，先预热一段时间，待片芯表面温度达到约40℃时，开始包衣，包衣液的喷速为3～4 mL/min，包衣锅转速为25 r/min，待片芯外包衣膜的增重达到预定标准时，停止包衣。继续吹入热空气约15分钟，然后将包衣片置于50℃烘箱中干燥10小时，取出，置激光打孔机上，在包衣片的一面打一约0.3mm的释药小孔，即得含麝香保心150mg控释片。

2.2 体外释放度的测定［3］取麝香保心渗透泵控释片，照释放度测定法［4］(《中国药典》2015版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法第一法装置(《中国药典》二部附录XC第一法)，以蒸馏水1 000 mL为释放介质，转速为100 r/min，温度为(37±0.5)℃，分别在 1、2、4、8、12、16、24小时取样10 mL，同时补加同温度、同体积的新鲜释放介质，经0.45 μm微孔滤膜过滤，取续滤液，以蒸馏水为空白，在274 nm波长处测定吸收度，根据标准曲线计算药物的累积释放度。

3 药物释放影响因素

3.1 处方对释放的影响

3.1.1 不同渗透压活性物质对药物释放的影响 为考察不同的渗透压活性物质对药物释放的影响，分别以乳糖、甘露醇、氯化钠为渗透压活性物质，照释放度测定法，测定自制麝香保心渗透泵控释片中加入不同的渗透压活性物质的释放曲线，考察不同的渗透压活性物质对释药过程的影响，累积释放曲线见图1。相似因子f2(与乳糖比较)分别为63，72。结果表明，相同量的不同渗透压活性物质对药物的释放并无显著性影响，但考虑到经济因素和小分子盐类容易吸潮的问题，因此选用乳糖作为本品的渗透压促进剂。见图1。

3.1.2 不同片芯硬度对药物释放的影响 分别用处方量的药物与辅料压片，压力控制在80 N、100 N、120 N，测定释放度，结果见图2。相似因子f2(与120 N比较)分别为40，58。结果表明，片芯压力对药物释放影响显著。见图2。

3.1.3 衣膜中PEG-4000的不同用量对药物释放的影响 本研究采用CA半透膜中加入PEG-4000作为致孔剂，在4.5%的CA包衣液中加入相当于CA质量的 2.0%，5.0%，10.0%，包衣后进行释放度测定，考察PEG-4000的不同用量对药物释放的影响，结果见图3。相似因子f2(与含量5.0%比较)分别为64、38。结果表明，随着衣膜中PEG-4000含量的增大，药物释放速率加快。见图3。

3.1.4 不同衣膜增重对药物释放的影响 在总结大量文献资料的基础上［5］，确定影响渗透泵制剂释药过程的主要因素为包衣膜的厚度(以片芯增重表示)，本实验控制包衣增重分别为6%、8%和10%，考察对药物释放的影响。相似因子f2(与衣膜增重8%比较)分别为36，48。结果表明，随着衣膜厚度的增加，释药速率降低。因此，可通过控制包衣膜厚度来调节制剂的释药速率。见图4。

3.2 溶出方法对药物释放的影响

3.2.1 不同转速对药物释放的影响 其他条件相同，篮法转速分别为50、100 r/min条件下，进行释放度试验，相似因子f2为80。结果表明，转速对药物释放无明显影响。见图5。

3.2.2 不同溶出方法对药物释放的影响 在浆法100 r/min和篮法100 r/min条件下，进行麝香保心渗透泵控释片的释放度试验。相似因子f2为77。结果表明，不同的溶出方法对渗透泵控释片的溶出速率无显著影响。见图6。

3.2.3 不同介质对药物释放的影响 选取水，pH1.2的盐酸盐溶液，pH6.8的磷酸盐缓冲溶液作为释放介质，考察释放介质对渗透泵片释药行为的影响。相似因子f2(与蒸馏水比较)分别为74，66。结果显示，不同的释放介质对本品的释药速率无显著影响。见图7。

图1 不同渗透压活性物质对药物释放的影响(n=6)

图2 不同片芯硬度对药物释放的影响(n=6)

图3 衣膜中PEG-4000的不同用量 对药物释放的影响(n=6)

图4 不同衣膜增重对药物释放的影响(n=6)

图5 不同转速对药物释放的影响(n=6)

图6 不同溶出方法对药物释放的影响(n=6)

图7 不同释放介质对药物释放的影响(n=6)

4 结果

图1表明相同量的不同渗透压活性物质(乳糖、甘露醇、氯化钠)对药物的释放并无显著性影响；图2表明片芯压力对药物释放影响显著；图3表明随着衣膜中加入的致孔剂PEG-4000含量的增大，药物释放速率加快；图4表明随着衣膜厚度的增加，释药速率降低；图5表明转速对药物释放无明显影响；图6表明浆法100 r/min和篮法100r/min的溶出方法对渗透泵控释片的溶出速率无显著影响；图7表明pH1.2的盐酸盐溶液，pH6.8的磷酸盐缓冲溶液作为释放介质对药物的释药速率无显著影响。

5 讨论

随着压力的增大，释药速率明显减慢，主要是因为一方面压力增大，粒子间的距离减小，片剂的孔隙率及孔径变小，其润湿时间延长，另一方面由于压力增大，比表面积变小，在同样的包衣增重情况下，衣膜厚度增加，释药速率减慢。因此，在制备该控释片的时候要注意统一压力。

渗透泵片是用半透膜材料作为成膜材料，将片芯包膜，使水或体液经渗透作用通过衣膜进入膜内，溶解片芯，在膜内外产生渗透压梯度，将药液从释药孔释出。半透膜起十分重要的作用［6］，它允许H2O等小分子通过，阻止药物分子及大分子通过，其孔径的大小，孔的多少就显得非常重要。致孔剂多为一些水溶性物质，当衣膜与水或体液接触时，膜上的致孔剂部分溶解或脱落，使膜形成微孔或海绵状结构，增加膜的通透性，使水更易渗入包衣膜内，从而改变药物的释药速率。

包衣膜的厚度对于释药的快慢及释药曲线的形状都有很大的影响［7］。一般来说，随包衣膜厚度的增加，释药速率减小，而制剂的零级释药特性未引起明显改变，同时渗透泵制剂保持零级释放的时间明显延长。因此，通过调节包衣膜厚度可控制药物的释放速度。

麝香保心渗透泵控释片在水、pH1.2的盐酸盐溶液、pH6.8的磷酸盐缓冲液中的释放并无显著的差别；而且溶出方式的改变、转速的不同对该制剂的释放也并无较大的影响，证明该制剂的体外释放受环境的影响较小，体现了渗透泵制剂释药受环境影响较小的优点。

渗透泵控释片的释药机制主要包含3种：通过释药孔的渗透泵机制释放、通过释药孔的扩散机制释放、通过包衣膜的扩散机制释放［8］。本文通过对打孔与不打孔的控释片的释药行为进行考察，结果发现，不打孔的控释片几乎没有药物释出，主要是由于包衣膜的半透膜性质，只允许水分子通过，不允许药物大分子通过，所以包衣膜的扩散机制对药物的释放几乎无贡献。本文通过考察药物在不同渗透压的释放介质中的释药行为，可以看出，随着膜内外渗透压差的增大，释药速率加快，从而证明了渗透泵的释药动力是膜内外的渗透压差。