肝癌缺失基因—1在结肠癌中的相关性研究

张文思 陈吉

【摘要】结肠癌是人类消化系统中最为常见的恶性肿瘤之一，其发病率和致死率逐年上升，根据相关数据统计显示，结肠癌是导致美国第3大常见的癌症及死亡原因之一，我国结肠癌的发病率位于恶性肿瘤的第3位，严重威胁了人类的健康。近些年许多研究表明，肝癌缺失基因-1（DLC-1）的改变对于结肠癌的发生、发展及预后发挥着至关重要的作用，更有可能成为结肠癌分子靶向治疗的潜在靶点。本文将就DLC-1及结肠癌的相关研究进展及展望做一综述。

【关键词】消化系肿瘤；结肠癌；肝癌缺失基因-1

【中图分类号】R737.14 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2018.06.16..02

结肠癌起源于肠黏膜上皮细胞，是一个多步骤、多因素综合作用的复杂生物学过程，是一种“黏膜-腺瘤-癌”序列演变的病理学发病模式。

1 DLC-1基因的发现及结构

1.1 RhoGAP结构域

DLC-1发挥生物学活性的主要结构域，它可以催化有活性的GTP向失活的GDP结合形式转化，下调Rho蛋白，在DLC-1基因相关的肿瘤抑制功能方面发挥了重要作用。这个GDP / GTP循环至少受三种类型的影响因子蛋白调节，包括鸟嘌呤核苷酸分解抑制剂（GDIs），鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEFs）和GTP酶激活蛋白（GAPs）。

1.2 SAM结构域

位于DLC-1基因的N-端，一些SAM结构域蛋白以同源或异型的方式与其他SAM结构域相互作用，分别形成寡聚体或多蛋白复合体，也可结合DNA及RNA。有报道称，SAM结构域参与调解细胞形变及运动，对自身Rho GAP的催化活性有抑制作用。

1.3 START结构域

位于DLC-1基因的C-端，是一个保守的脂质结合位点。目前，哺乳动物中已发现的START结合蛋白共有15种，以st AR及MLN64最具有代表性。

2 DLC-1基因相关研究

DLC-1通过影响Rho家族GTP酶和粘着斑蛋白在细胞增殖、细胞形态和迁移的信号转导途径中发挥重要作用，表明DLC-1可能参与调节细胞骨架重排和形态发生[1]。通过用肌动蛋白细胞骨架抑制剂细胞松弛素D处理细胞阻断膜突起，表明完整的细胞骨架组织重要地参与DLC-1介导的形态学变化。

在卵巢上皮性癌低表达的过程中，DLC-1通过使FAK及p130Cas去磷酸化，从而在癌细胞浸润转移中发挥作用[2-4]。Huang W等首次证实了异位表达DLC-1可通过靶向EGFR/Akt/NF-κB途径诱导线粒体凋亡，抑制EMT和相关过程。

3 DLC-1在结肠癌中的相关研究

一般来说，有三种机制可以导致基因沉默，即突变、基因组缺失和启动子甲基化，突变由于发生率低而被有效排除，这意味着基因组缺失或启动子甲基化是DLC-1基因表达或失活改变的主要原因。

Peng等发现DLC-1启动子在肠癌组织中被甲基化后，DLC-1的mRNA表达降低。在结肠癌进展期间，DLC-1启动子区的甲基化水平逐渐升高，并且存在着细胞色素甲基化扩展。数据表明，甲基化诱导的DLC-1表观遗传沉默参与结直肠肿瘤的发生，并且与Duke's阶段和KRAS突变有很强的相关性。

Wang等研究结果显示，DLC-1的肿瘤抑制效应与细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）的表达有关，而Cyclin D1是Wnt/β-catenin信号通路的靶基因，肿瘤抑制基因DLC-1可能通过调控Wnt/β-catenin信号通路诱导细胞凋亡，抑制细胞生长和侵袭，但这个过程的确切细节仍然未知。

Du J等研究表明，miR-382-5p与DLC-1表达水平之间呈负相关。Xiao P等研究表明，miR-429可能直接抑制DLC-1蛋白表达而调节细胞增殖，具有致癌作用。Cui H等发现，miR-483在结直肠癌中可以抑制DLC-1的表达，与正常对照相比，CRC患者具有显着更高的血清miR-483-5p水平。Wu等研究表明，CRC组织中miR-141水平与DLC1表达水平之间的负相关性，MiR-141过表达促进体外和体内细胞生长、细胞周期进展和Lovo细胞侵袭。

Jin等研究表明，DLC-1基因抑制细胞生长部分归因于干扰细胞周期进展。

4 结 论

许多研究表明，DLC-1基因是一种新型抑癌基因，在结直肠癌发生发展中的具体作用机制需要进一步研究，重点应该是了解DLC-1的调控机制以及DLC-1影响细胞增殖和迁移的分子机制。DLC-1的抗癌特性可能具有临床应用，可能对结直肠癌具有治疗及预后价值。筛选上调DLC-1基因表达的饮食、药理学试剂及设计可模拟DLC-1作用并抑制肿瘤进展的小分子有可能开发出用于化学预防和治疗的药物。随着深入的体内外试验、分子机制和信号通路研究，针对DLC-1基因的结肠癌治疗，相信具有良好的应用前景。

参考文献

[1] Yuan B Z，Miller M J，Keck C L，et al.Cloning，characterization，and chromosomal localization of a gene frequently deleted in human liver cancer （DLC-1） homologous to rat RhoGAP[J].Cancer Res，1998，58 （10）： 2196-2199.

[2] Kim T Y，Vigil D，Der CJ，et al.Role of DLC-1，a tumor suppressor protein with RhoGAP activity，in regulation of the cytoskeleton and cell motility[J].Cancer Metastasis Rev，2009，28（1-2）： 77-83.

[3] Li G，Du X，Vass WC，et al.Full activity of the deleted in liver cancer 1 （DLC1） tumor suppressor depends on an LD-like motif that binds talin and focal adhesion kinase （FAK）.Proc Natl Acad Sci U S A，2011，108（41）： 17 129-17 134.

[4] Ko FC，Yeung YS，Wong CM，et al.Deleted in liver cancer 1 isoforms are distinctly expressed in human tissues，functionally different and under differential transcriptional regulation in hepatocellular carcinoma.Liver Int，2010，30（1）： 139-148.

本文編辑：王雨辰