B型钠尿肽、C-反应蛋白和正五聚蛋白3在急性肺栓塞肺动脉高压早期诊断中的价值

陈建军 汪雁博 范卫泽 王宇航 李 一 付 冰 谷新顺

(河北医科大学第二医院心血管内五科，河北 石家庄 050000)

目前对于急性肺栓塞肺动脉高压(APTE-PAH)的发生率各研究报道不一，最高达80%〔1〕。因此，早期筛查APTE-PAH对患者的治疗和评估预后十分重要。B型钠尿肽(BNP)、心脏型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)作为肺动脉高压(PAH)标志物已为人们所认识，亦有报道C反应蛋白(CRP)可作为PAH的标志物〔1～3〕，但是其在APTE-PAH中的诊断和预测价值尚无针对性研究。正五聚蛋白 (PTX)3是一种新发现的急性期反应蛋白，虽然已有研究表明PTX3参与各种心血管疾病发病机制中的炎性反应过程〔4～7〕，然而，PTX3能否作为APTE-PAH的生物标志物尚无报道。本研究旨在观察BNP、CRP、PTX3在APTE-PAH患者血清中的变化，探讨其在该病发病早期的临床诊断意义。

1 材料与方法

1.1研究对象与分组 入选2013年2月至2014年12月就诊于河北医科大学第二医院心内科的急性肺栓塞(APTE)患者84例，男32例，女52例，平均年龄(61.08±10.94)岁。

入选标准：(1)选择性肺动脉造影显示肺动脉内充盈缺损或堵塞；(2)肺动脉增强CT显示：直接征象为肺动脉内低密度充盈缺损，部分或完全包围在不透光的血流之内(轨道征)，或者呈完全充盈缺损，远端血管不显影；间接征象为肺野楔形密度增高影，条带状的高密度区或盘状肺不张，中心肺动脉扩张及远端血管分布减少或消失等；(3)发病时间<14 d；(4)患者及家属签署知情同意书并接受PTX3、BNP检测。

排除标准：(1)伴有急、慢性炎症性疾病患者；(2)免疫性疾病患者；(3)急性冠脉综合征患者；(4)先天性心脏病、瓣膜病患者；(5)心脏结构改变及心脏功能不全的患者；(6)呼吸道疾病；(7)妊娠；(8)急性脑血管病、恶性肿瘤患者；(9)严重肝肾功能不全者；(10)发病超过14 d者；(11)造影剂过敏无法行肺动脉增强CT检查；(12)未签署知情同意书或拒绝参加本研究者。

患者入院后接受选择性肺动脉造影、肺动脉增强CT、D-二聚体、动脉血气、心电图等检查，同时积极启动抗凝、支持、对症等治疗，部分患者行急诊溶栓治疗。所有患者入院后24 h内均行超声心动图检查，并根据入院后超声心动图测定的肺动脉压力，将患者分为PAH组和肺动脉压力正常组(non-PAH组)。参照中华医学会《肺动脉高压筛查诊断与治疗专家共识》〔8〕所述方法测量肺动脉压力，肺动脉收缩压≥40 mmHg定义为PAH。

1.2研究方法 患者入院后均接受目前指南〔9〕推荐的标准抗凝、支持、对症等规范治疗，迅速完成基本临床资料的采集，包括年龄、性别、身高、体重、APTE危险因素、基本生命体征、18导联心电图及基线实验室检查结果。测定BNP、CRP、PTX3、心肌肌钙蛋白(cTN)I等心肌标志物。并于24 h内行超声心动图检查，收集右心室内径(mm)，估测肺动脉收缩压(mmHg)、右心室室壁运动及三尖瓣反流情况，并记录左心室射血分数(LVEF)。观察并记录两组住院期间及出院后1个月内主要不良心血管事件(MACE)情况。

1.3统计学处理 采用SPSS19.0软件，正态分布的计量资料采用独立样本t检验或u检验。计数资料采用χ2检验或Fisher精确检验。相关性采用Pearson相关分析法。诊断性试验应用受试者工作特征(ROC)曲线分析。

2 结 果

2.1基础临床资料特点比较 两组年龄、性别、身高、体重、APTE危险因素、基本生命体征、18导联心电图及基线实验室检查结果差异均无统计学意义(P>0.05)。两组静脉肝素、低分子肝素及口服药物治疗无统计学差异(P>0.05)。PAH组肺动脉压力、三尖瓣反流速度较non-PAH组显著高(P<0.05)。见表1。

表1 两组基线临床资料比较

2.2BNP、CRP和PTX3水平比较 PAH组血BNP、PTX3水平较non-PAH组显著高(P<0.05)。PAH组和non-PAH组CRP水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3多因素回归分析结果 糖尿病是APTE-PAH发生的危险因素；BNP和PTX3高水平与APTE-PAH的发生相关。见表3。

表2 两组PTX3、BNP、CRP 水平比较

表3 多因素回归分析APTE-PAH发生的相关因素

2.4BNP、PTX3对APTE-PAH预测价值的分析 应用ROC分析BNP、PTX3对APTE-PAH的预测价值，BNP曲线下面积0.782(95%可信区间0.689～0.875，P<0.01)；当截点值为273 pg/ml时，入院时BNP对APTE-PAH进行预测的敏感性和特异性分别是72.5%和83.3%。PTX3对APTE-PAH预测价值的曲线下面积0.878(95%可信区间0.810 ～ 0.947，P<0.01)；当截点值为5.29 ng/ml时，入院时PTX3对APTE-PAH进行预测的敏感性和特异性分别是85.0%和83.3%。见图1。

图1 ROC评价BNP和PTX3对APTE-PAH的预测价值

2.5根据PTX3截点值进行分组比较 根据ROC分析获得的截点值5.29 ng/ml，将入选患者分为第1组(PTX3≤5.29 ng/ml)和第2组(PTX3>5.29 ng/ml)，比较两组APTE-PAH的发生率和住院期间及出院后1个月MACE(定义为心源性死亡、右心衰竭、再发肺血栓栓塞)的发生情况。第2组的APTE-PAH的发生率〔27例(75.0%)〕明显高于第1组〔8例(16.6%)，P<0.01〕，两组住院期间及出院后1个月MACE发生率差异无统计学意义〔第1组出现右心衰竭1例(2.0%)；第2组死亡1例(2.7%)，右心衰竭2例(5.5%)；P>0.05〕。

3 讨 论

APTE-PAH是由于栓子机械性阻塞和血管活性物质致血管痉挛收缩导致肺血管阻力增加所致。APTE发病后肺动脉压力-时间曲线显示部分患者肺动脉压力升高持续存在，进而可引起右室后负荷急剧增加，导致右心室扩张、右心室壁紧张度增加和功能不全，最终导致右心衰竭甚至死亡。因此，早期筛查APTE-PAH至关重要。BNP作为PAH标志物已为人们所认识，主要是由于心脏负荷加重，心室受到牵张及室壁压力增加而调节产生释放的〔10～12〕。APTE致肺动脉压力快速升高，右室负荷加重，右心室功能不全引起BNP释放。并且研究发现，BNP水平与平均肺动脉压、肺血管阻力、右室舒张末压、右室心肌指数呈正相关〔13〕。同时，BNP可通过利尿、利钠、抑制交感神经系统、减少肾素-血管紧张素-醛固酮分泌等作用，减少右室前后负荷，保持心肺循环，是PAH导致右心负荷过重的一种自身代偿反应。PTX3是一种新发现的急性期反应蛋白，与CRP同属于正五聚蛋白，参与各种心血管疾病发病机制中的炎性反应过程。研究〔2〕已经证实肺血管局部炎症激活在PAH形成中的重要的作用。当APTE发生后，在极短的时间内巨噬细胞、单核细胞等趋化聚集、活化，释放各种炎性细胞因子。PTX3作为一种急性期反应蛋白，受单核细胞、巨噬细胞产生的炎性细胞因子调节生成。由此可知，BNP是反映机械性心室压力异常的生物标志物，只有当机械性心室压力严重异常时BNP水平才会明显升高；而PTX3反映了PAH形成过程中的炎症反应，参与了PAH发生和发展的整个过程，二者均可作为APTE-PAH的早期诊断指标。

虽然BNP水平与肺血流动力学参数具有更强的相关性〔14〕，但本研究显示PTX3较BNP更具敏感性。PTX3可以检测出处于早期阶段的APTE-PAH肺血流动力学正常的患者。由此可知，BNP、PTX3均可作为APTE-PAH早期诊断的生物标志物，而且PTX3比BNP更敏感，有更好的诊断价值〔15〕。糖尿病患者脂质代谢紊乱，可诱导产生炎性细胞因子，调节PTX3的产生，从而也间接表明了PTX3在PAH形成中的作用。但是由于PTX3水平升高不仅出现在PAH时，也可见于其他疾病，因此综合其他的临床资料也是必要的。本研究的局限性在于，一方面，ROC是基于研究收集的有一定限制条件的患者，与实际的临床发病率存在差异。另一方面，本研究是一个单中心、小样本实验，不能证实PTX3与PAH的因果关系，需要进一步多中心、前瞻性、大样本的研究证实本研究的结论。

总之，本文发现APTE患者入院时血清BNP、PTX3水平可能是APTE-PAH发生的危险因素，可作为APTE-PAH初步诊断的生物标志物，且PTX3较BNP有较好的敏感性和特异性。