阿托西班与利托君治疗早产疗效对比的Meta分析

朱伟英 艾玲

早产的定义上限全球统一，即妊娠不满37周分娩；而下限设置各国不同，与其新生儿治疗水平有关。我国《早产的临床诊断与治疗推荐指南（草案）》仍然采用妊娠满28周或新生儿出生体质量≥1 000g的标准[1]。近年来早产发生率呈上升趋势，早产会导致新生儿一系列并发症及增加新生儿死亡率，因此防治早产具有重要的临床及社会意义。目前临床上治疗早产的药物种类繁多，效果不一。利托君是β2肾上腺素受体激动剂，治疗早产的临床效果确切，但因利托君的选择性较低，非特异性地作用于子宫，保胎过程中会出现母体心动过速、血糖升高、血钾降低及胎儿心动过速等不良反应，故其临床应用受到一定限制。阿托西班是近年来新兴起的一种缩宫素受体抑制剂，目前国内外均有大量文献报道，但其有效性及安全性尚需进一步的系统评价。本文就阿托西班与利托君治疗早产的有效性及安全性进行系统评价，以期为临床应用提供更可靠的循证医学证据。

1 资料和方法

1.1 资料来源和检索策略 使用主题词和自由词检索了2017年11月8日之前在万方、维普、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed 和 Embase数据库中公开发表的有关阿托西班与利托君治疗早产疗效对比的文献，其中中文检索词包括：先兆早产/早产、利托君/盐酸利托君/β-肾上腺素受体激动剂、阿托西班/醋酸阿托西班/缩宫素受体拮抗剂，英文检索词包括：preterm/preterm labour/premature、labor/premature delivery/preterm birth/threatened preterm labour、ritodrine/βreceptor agonnists/bata-adrenergicagonist、atosiban/oxytocin antagonist/oxytocin inhibitors。先分别检索阿托西班、利托君、先兆早产及早产的文献，然后将各个检索结果合并、去重，所有检索策略均通过多次预检索后确定，手工检索相关会议论文集及所有检索到的文献的参考文献，但未纳入未发表文献。

1.2 文献纳入标准和排除标准 纳入标准：（1）比较阿托西班与利托君治疗早产的随机对照试验；（2）各研究报道了治疗的时间、治疗成功及失败的例数，且有相应的母婴结局。排除标准：（1）阿托西班或利托君与其他保胎药联合应用保胎的文献；（2）纳入研究失访率＞20%；（3）综述、临床个案及机制研究等文献；（4）回顾性研究。干预措施：试验组使用阿托西班，对照组使用利托君。

1.3 研究类型 单一使用阿托西班或利托君保胎治疗的临床随机对照试验。

1.4 文献数据提取 从纳入的文献中提取如下数据：第一作者姓名、出版日期、研究国家、研究时间、研究设计类型、样本量、孕妇平均年龄、纳入研究时平均孕周、母体及新生儿结局指标。母体结局指标：（1）治疗48h及7d有效率；（2）母体不良反应发生情况：如心动过速、呼吸困难、肺水肿、头痛、低血压、高血糖及低钾血症等。新生儿结局指标：（1）分娩孕周；（2）新生儿出生体质量；（3）新生儿不良反应发生情况：如呼吸窘迫综合征、新生儿窒息、脓毒血症、脑损伤、低血压、贫血等。

1.5 文献质量评价 采用Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale-Case Control Studies进行文献质量评价，经评价纳入研究的文献质量均较好，见表1。

1.6 统计学处理 采用Stata 12.0统计软件。异质性评价采用随机效应模型的森林图，I2＞50%认为研究间存在异质性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1文献检索结果 经过初检、合并及去重后纳入文献25篇，经文献质量评价，排除质量评价较差文献18篇及质量评价较好，但为回顾性分析文献1篇[8]，最后纳入6篇文献。文献检索流程图见图1。

2.2 文献质量及基本特征 文献检索后根据质量评价最终纳入研究文献6篇，其中Worldwide Atosiban versus Beta-agonists Study Group研究文献中的β2肾上腺素受体激动剂包括利托君、特布他林及沙丁胺醇，其余5篇文献中β2肾上腺素受体激动剂均为利托君。纳入研究的文献特征及用药管理见表2和表3。

表1 文献质量评价

2.3 异质性评价 以阿托西班及利托君治疗早产的48h有效率及7d有效率作异质性分析，结果显示48h有效率异质性为25.6%，低于7d有效率的41.5%，48h有效率及7d有效率拉贝图见图2-3。使用Meta回归进行亚组分析发现异质性来源于Worldwide Atosiban versus Betaagonists Study Group[5]中单胎及双胎的分类分析异质性较小。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 两组48h有效率比较 两组48h有效率比较差异无统计学意义（OR=1.24，95%CI：0.85～1.79，P＝0.251），见图4。

图1 文献检索流程图

2.4.2 两组7d有效率比较 两组7d有效率比较差异无统计学意义（OR=1.28，95%CI：0.98～1.67，P＝0.715），见图5。

2.4.3 两组新生儿平均分娩孕周比较 两组新生儿平均分娩孕周比较差异无统计学意义（SMD=0.03，95%CI：-0.09～0.15，P=0.782），见图 6。

2.4.4 两组新生儿平均出生体质量比较 两组新生儿平均出生体质量比较差异无统计学意义（SMD=-0.05，95%CI：-0.20～0.10，P=0.266），见图 7。

2.4.5 两组母体不良反应发生率比较 阿托西班组孕妇胸闷、胸痛、呼吸困难、肺水肿、心悸、心动过速等不良反应发生率（OR=0.07，95%CI：0.04～0.13，P=0.000）及恶心、呕吐、发抖、高血糖、低血钾、低血压、头痛、昏厥、停药等不良反应发生率（OR=0.29，95%CI：0.21～0.39，P=0.000）均显著低于利托君组，差异均有统计学意义，见图8。

2.4.6 两组新生儿不良反应发生率比较 两组新生儿不良反应发生率比较差异无统计学意义（OR=0.94，95%CI：0.77～1.16，P=0.063），见图 9。

表2 纳入研究的基本特征

3 讨论

早产是产科常见的并发症，是导致围生儿发病和死亡的主要原因。早产最常见的原因是感染，黄坚等[9]研究发现促炎症因子的相互作用使中性粒细胞及巨噬细胞游走至母胎界面的量增加，从而破坏母胎界面的免疫平衡，引起自发性早产。Goldenberg等[10]研究表明约5%的妊娠在孕20～28周前自然终止，12%的早产发生在孕28～31周，13%的早产发生在孕32～33周，70%的早产发生在孕34～36周；美国的早产发生率是12%～13%，其他大部分发达国家的早产发生率是5%～9%；且近年来早产发生率呈逐渐上升趋势，因此防治早产具有重要的临床意义。在早产的治疗中宫缩抑制剂的使用具有重要作用，β2肾上腺素能受体激动剂是国内常用的宫缩抑制剂，而用于抑制宫缩的β2肾上腺素能受体激动剂主要是利托君，其能与子宫平滑肌细胞膜上的β2肾上腺素能受体结合，使细胞内环磷酸腺苷水平升高，抑制肌球蛋白轻链激酶活化，从而抑制平滑肌收缩，因其选择性较低，故使用过程中母体发生心动过速、肺水肿、胸痛及高血糖等不良反应明显增加。阿托西班是一种选择性缩宫素受体拮抗剂，作用机制是竞争性结合子宫平滑肌及蜕膜的缩宫素受体，使缩宫素兴奋子宫平滑肌的作用削弱，从而达到抑制宫缩的目的，因其选择性抑制缩宫素受体，故其对母体的不良反应较利托君轻。阿托西班目前在发达国家使用已较为广泛，Lamont等[11]报道目前欧洲已将阿托西班及硝苯地平作为保胎的一线用药，阿托西班安全性优于硝

苯地平。但因其价格昂贵，故目前在我国的使用相对受限。Lamont等[11]报道对于孕22～26周的胎儿，妊娠每延长1d，新生儿存活率可提高3%，故保胎药的使用具有重要的临床意义。意大利一项关于阿托西班与β肾上腺素能受体激动剂治疗早产的临床和经济学研究表明，基于意大利每年有4万的早产儿出生，且基于一半的早产儿是经保胎治疗后早产分娩，使用阿托西班治疗早产可每年为意大利节约1 300万美元，为医院节约380～620万美元的医疗支出[12]。

表3 用药管理

图2 48h有效率异质性

图3 7d有效率异质性

图4 两组48h有效率比较

图5 两组7d有效率比较

Xu等[2]研究中研究对象为＜28周新生儿，故新生儿并发症发生率及死亡率高。Goodwin等[7]研究时间较早，当时阿托西班的用药正处于探索阶段，且阿托西班的用药剂量较大，故阿托西班组新生儿死亡率高可能与剂量高有关。Worldwide Atosiban versus Beta-agonists Study Group[5]将β受体激动剂组与阿托西班组作为对照，其中β受体激动剂包括利托君、特布他林及沙丁胺醇，文献中未详细列出3种β受体激动剂用药的具体情况，所以无法单独将利托君列出与阿托西班进行比较，存在混杂因素。Lin等[3]研究结果显示阿托西班组延长妊娠时间的效果较利托君差，考虑可能与样本量较小有关。

图6 两组新生儿平均分娩孕周比较

图7 两组新生儿平均出生体质量比较

本研究表明，阿托西班与利托君在新生儿平均分娩孕周、新生儿平均出生体质量及新生儿不良反应发生率方面比较差异均无统计学意义，与杨光琼等[13]研究结果一致。阿托西班组母体不良反应发生率显著低于利托君，差异有统计学意义，与 Driul等[8]、Romero等[14]研究结果一致。Driul等[8]回顾性分析380例先兆早产孕妇，发现阿托西班组母体不良反应发生率明显低于利托君组。Romero等[14]研究表明，与安慰剂相比，阿托西班治疗妊娠≥28周的早产可延长7d妊娠率，且母体不良反应较小，同时不增加新生儿发病率及死亡率。阿托西班治疗早产的效果与利托君相似，但阿托西班母体不良反应发生率显著低于利托君，母体耐受性好，这不仅为妊娠妇女赢得继续妊娠的机会，也为改善新生儿预后赢得了宝贵的时间，降低了新生儿发病率，改善了新生儿预后。

综上所述，阿托西班治疗早产是有效和安全的，且母体不良反应发生率显著低于利托君。但本研究纳入的随机对照研究有限，且大部分文献未对单胎及双胎，孕周＜28周及≥28周等因素进行亚组分析，故本研究结果存在一定偏倚。尚需大量的临床随机对照研究进一步评价阿托西班对新生儿远期结局的影响。

图8 两组母体不良反应发生率比较（a：统计胸闷、胸痛、呼吸困难、肺水肿、心悸、心动过速等不良反应；b：统计恶心、呕吐、发抖、高血糖、低血钾、低血压、头痛、昏厥、停药等不良反应；Wab为Worldwide Atosiban versus Beta-agonists Study Group）

图9 两组新生儿不良反应发生率比较（Wab为Worldwide Atosiban versus Beta-agonists Study Group）