恩替卡韦联合双歧杆菌乳杆菌三联活菌片治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化临床疗效观察

李波，邓存良

大约有四分之一的慢性乙型肝炎患者可能会发展成为肝硬化[1]。在疾病的早期，由于肝脏代偿功能较强可无明显症状。随着病变进展，患者会进入失代偿期肝硬化，从而出现较为严重的临床症状和各种并发症，预后极差。研究表明，未经过治疗的失代偿期肝硬化患者5 a病死率高达84%[2]。目前，治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的主要方法是口服抗病毒药物，以抑制乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）复制。恩替卡韦是一种强效的口服核苷酸类似物，已在多项临床研究中显示对乙型肝炎肝硬化患者具有良好的抗病毒疗效[3]。近年来，越来越多的研究表明肠道菌群紊乱与慢性肝脏疾病关系密切，菌群失调的严重程度与肝脏疾病的严重程度相关[4]。本研究应用恩替卡韦联合双歧杆菌乳杆菌三联活菌治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，现将结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 病例选择 2015年3月～2017年8月我院收治的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者120例，男性86例，女性34例；平均年龄（51.2±6.2）岁。符合《慢性乙型肝炎防治指南》的诊断标准[5]，排除以下患者：1）感染人类免疫缺陷病毒或其他肝炎病毒；2）合并酒精性、自身免疫性或胆汁淤积性肝病；3）伴有恶性肿瘤、严重心脏病、糖尿病，肾功能损害；4）孕妇或哺乳期妇女。该研究经过本院医学伦理委员会批准，全部入组患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 将患者随机分为对照组60例和观察组60例，两组在性别、年龄、病程和肝功能Child-Pugh分级等一般资料方面比较无统计学差异（P>0.05），具有可比性。给予对照组患者恩替卡韦分散片（江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字H20100019）0.5 mg口服，1次/d；观察组在对照组治疗基础上加用双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（内蒙古双奇药业股份有限公司，国药准字S19980004）2 g口服，3次 /d。

1.3 指标检测 使用西门子ADVIA2400全自动生化分析仪检测血生化指标；采用Snibe MAGLUMI 4000全自动化学发光免疫分析仪检测血清透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、三型前胶原N 端肽（PIIIP）和Ⅳ型胶原（C-IV，深圳市新产业生物医学工程股份有限公司）；使用罗氏 LightCycler 480荧光PCR分析仪检测血清HBV DNA【罗氏诊断产品（上海）有限公司】；使用法国 Stago-evolution全自动血凝仪检测凝血酶原时间（PT，法国Stago公司）。

1.4 统计分析 应用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料以（±s）表示，组间比较采用配对样本的t检验，计数资料以%表示，组间比较采用x2检验。P<0.05被认为差异具有统计学意义。

表1 两组肝功能指标（±s）变化比较

表1 两组肝功能指标（±s）变化比较

与对照组比，①P<0.05

ALB（g/L）26.6±5.3 30.2±5.3 34.4±4.2 26.4±3.0 32.5±4.2①治疗 24 w 57 32.2±3.2 16.2±1.3 9.54±1.25 37.8±2.3①

2 结果

2.1 两组肝功能指标变化比较 治疗前，两组各项肝功能指标水平比较无显著性差异（P>0.05）；在治疗12 w和24 w，观察组血清ALB水平显著高于对照组（P<0.05，表1）。

2.2 两组血清肝纤维化指标变化比较 治疗前，两组各项血清肝纤维化指标比较无显著性差异（P>0.05）；在治疗12 w和24 w，观察组血清HA、PIIIP、LN和C-IV水平显著低于对照组（P<0.05，表2）。

表2 两组血清肝纤维化指标（±s）变化比较

表2 两组血清肝纤维化指标（±s）变化比较

与对照组比，①P<0.05

例数 HA（ng/ml） P III P（pg/ml） LN（ng/ml） C-IV（ng/ml）对照组 治疗前 60 258.6±32.3 254.6±45.4 159.5±35.3 183.2±53.5治疗 12 w 60 190.5±31.3 156.4±41.2 95.2±20.3 122.3±20.2治疗 24 w 50 102.3±17.5 109.4±11.4 75.3±10.3 96.2±10.3观察组 治疗前 60 256.5±31.2 259.5±40.2 150.2±31.3 185.2±40.1治疗12 w 60 100.3±20.2① 105.3±31.5① 80.2±19.3① 102.5±19.2①治疗 24 w 57 90.5±16.3 95.3±14.6 65.2±15.1① 85.5±8.5①

2.3 两组血清HBV DNA阴转率比较 治疗前，两组血清HBV DNA水平比较无显著性差异（P>0.05）。治疗后，两组血清HBV DNA阴转率无显著性差异（P>0.05，表3）。

表3 两组血清HBV DNA水平（±s）和转阴率（%）比较

表3 两组血清HBV DNA水平（±s）和转阴率（%）比较

例数 HBV DNA水平（lg copies/ml） HBVDNA转阴对照组 治疗前 60 6.4±1.1 -治疗后 12 w 60 3.2±1.2 48（80.0）治疗后 24 w 50 1.7±0.3 54（90.0）观察组 治疗前 60 6.7±2.5 -治疗后 12 w 60 3.0±1.5 50（83.3）治疗后 24 w 57 1.0±0.1 60（100.0）

2.4 两组并发症和生存率比较 在治疗12 w和24 w，观察组发生自发性细菌性腹膜炎（SBP）5例（8.3%）和2例（3.3%），显著低于对照组的10例（16.7%）和8例（13.3%，P<0.05）；在治疗24 w末，观察组死亡3例（5%），而对照组死亡10例（16.7%，P<0.05）。

3 讨论

乙型肝炎肝硬化是HBV感染导致的严重疾病，可以分为代偿期和失代偿期。当肝硬化发展到失代偿期时，主要表现为肝功能受损和门静脉高压症，可出现消化道出血、肝性脑病、感染以及顽固性腹水等并发症[7]，严重时患者会发生进行性肝功能衰竭而导致死亡[8]。乙型肝炎肝硬化的发病机制较为复杂，目前普遍认为HBV不断复制导致活动性肝炎反复发作是疾病发生的最主要原因。因此，在临床上给予患者抗病毒药物已经成为治疗的主要方法[9]。恩替卡韦是一种选择性抑制HBV复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物，具有极强的抑制HBV复制、降低血清HBV DNA水平的作用[10]，且未见明显的不良反应和线粒体毒性，是一种安全性较高的治疗乙型肝炎的有效药物，在临床上应用较广泛[11]。近年来，随着研究的深入，有关肠道微生物菌群在病毒性肝炎发生发展中所发挥的作用逐渐引起了学者们的重视[12，13]。有报道指出CHB和慢性丙型肝炎患者血液脂多糖（LPS）、肠型脂肪酸结合蛋白（I-FABP）、炎性因子可溶性 CD14（sCD14）和白细胞介素16（IL-16）水平均增高[14]。有理论认为肠道与肝脏的相关性不仅表现在解剖结构的紧密相连，而且两者在生理功能方面构成了“肠肝轴”。肠道共生菌群的改变，例如菌群丰度或菌群组成的改变，都会影响肠道中的免疫微环境[15，16]，进而引发剧烈的免疫反应，影响乙型肝炎的发生和发展。有学者也将这种肠道与肝脏系统功能上相互关联的影响称为“肝肠对话”[17]。

基于肠道微生物菌群对病毒性肝炎的影响，可利用益生菌改善肠道微环境辅助治疗慢性乙型肝炎患者。何伟锋等人[18]评价了恩替卡韦联合益生菌治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的疗效，发现同时给予恩替卡韦和益生菌的观察组患者在1年的治疗后，肝功能生化指标、血清内毒素水平和自发性细菌性腹膜炎发生率均明显优于或低于仅接受恩替卡韦治疗的对照组，提示两者联合用药在治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化方面具有较好的疗效。王宝根[19]等人观察了利用双肠溶歧三联活菌胶囊治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的效果，发现肝脏功能和腹水等观察指标在治疗前后比较均有明显的改善，与对照组比，加用了益生菌的观察组治疗后血清ALT、AST和TBIL水平显著降低。在本研究中，我们探讨了双歧杆菌乳杆菌三联活菌片联合恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的临床疗效。所得到的结果显示在给药后12周和24周观察组患者的临床疗效均显著优于同一时点的对照组，各项指标的比较结果也显示两组患者的肝功能指标、肝纤维化指标和血清HBV DNA水平较治疗前均显著改善，而且观察组患者的上述指标的改善程度均显著优于对照组；在治疗后24周，观察组患者自发性细菌性腹膜炎发生率、并发症和远期病死率均显著低于同一时间点的对照组。本研究所得到的研究结果与之前学者报道一致，提示益生菌类药物联合抗病毒药物能够有效地治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者。

除此之外，越来越多的证据表明肠道菌群不仅可以影响肝脏疾病的发生，甚至有人认为肠道菌群是人体的“第二大脑”，肠道菌群可以与大脑之间通过形成“脑-肠轴”改变脑功能，影响神经性疾病的发生与发展[20]。这种相关性依赖于肠道菌群与大脑之间互通的复杂的信号网络，这一观点也为治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者并发肝性脑病等神经系统并发症提供了新的治疗思路。目前，在临床上已经有文献开始探讨应用益生菌联合常规治疗方法治疗肝性脑病患者，得到的结果也提示了益生菌的有效治疗作用[21-25]。