恩替卡韦联合微生态制剂对乙肝肝硬化患者肝功能及肝纤维化的影响

杨志勇 吴晓枫 张明香 王静波

[摘要] 目的 探讨恩替卡韦联合微生态制剂对乙肝肝硬化患者肝功能及肝纤维化的影响。 方法 收集2015年8月～2017年8月我院收治的乙肝肝硬化患者90例作为研究对象，按照随机数字表法分成两组，研究组和对照组，每组各45例，两组患者均予常规治疗，对照组用恩替卡韦治疗，研究组在对照组的基础上加用微生态制剂（双歧三联活菌胶囊），两组患者均治疗6个月后评定疗效。 结果 （1）研究组总有效率与对照组比较更高，两组差异有统计学意义（P<0.05）。（2）治疗后两组ALT、AST、血清内毒素水平均较治疗前有明显变化，研究组与对照组比较更低，两组差异有统计学意义（P<0.05）。（3）治疗后两组HA、LN、Ⅳ-C、PC-Ⅲ水平均较治疗前有明显变化，研究组与对照组比较更低，两组差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 采用恩替卡韦联合微生态制剂对乙肝肝硬化患者进行治疗效果显著，能使患者的临床症状体征显著缓解，改善肝功能及肝纤维化程度。

[关键词] 乙肝；肝硬化；恩替卡韦；双歧三联活菌

[中图分类号] R737.11 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）18-0081-03

[Abstract] Objective To investigate the effects of entecavir combined with microecological preparations on liver function and hepatic fibrosis in patients with hepatitis B cirrhosis. Methods A total of 90 patients with hepatitis B cirrhosis admitted to our hospital from August 2015 to August 2017 were included in the study. Patients were divided into study group and control group according to the random number table， with 45 patients in each group. Both groups were given conventional treatment. The control group was treated with entecavir. The study group was treated with microecological preparations（live combined bifidobacterium capsule） on the basis of the control group. The efficacy of both groups was evaluated after 6 months of treatment. Results （1）The total effective rate of the study group was statistically significant higher than that of the control group（P<0.05）. （2）The levels of ALT， AST and serum endotoxin in the two groups after treatment were significantly different from those before treatment. The study group was lower than the control group. The difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. （3）The levels of HA， LN， Ⅳ-C， and PC-Ⅲ in the two groups after treatment were significantly different from those before treatment. The study group was lower than the control group. There was a significant difference between the two groups（P<0.05）. Conclusion The use of entecavir combined with microecological preparations has significant therapeutic effect on patients with hepatitis B cirrhosis， which can significantly relieve clinical symptoms and signs， and improve liver function and liver fibrosis.

[Key words] Hepatitis B； Liver cirrhosis； Entecavir； Live combined bifidobacterium

肝硬化是各種慢性肝病病情发展到晚期的表现，病理特征为肝脏弥漫性纤维化[1]。乙型病毒性肝炎是临床常见的传染性疾病，近年来，我国乙型肝炎的发病率不断升高，发病的高峰年龄段为35～50岁[2]。乙型病毒性肝炎为我国引起肝硬化的主要病因之一，该病患者易出现多种并发症，如上消化道出血、肝性脑病、继发感染等，对患者的身体健康有严重的影响，严重者甚至威胁到其生命安全，临床常采用抗病毒和抗纤维化的方法治疗乙肝肝硬化[3]，本研究对2015年8月～2017年8月我院收集的45例乙肝肝硬化患者给予恩替卡韦联合微生态制剂进行治疗，将其临床效果与单独采用恩替卡韦治疗的组别进行比较，收到的效果较为满意，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2015年8月～2017年8月我院收治的乙肝肝硬化患者90例作為研究对象，所有患者均符合《内科学》中肝硬化的诊断标准[4]，排除标准：（1）入院前1周使用过抗病毒药物或免疫调节剂；（2）孕期及哺乳期妇女；（3）合并胆道感染、胰腺炎等疾病；（4）其他原因导致的肝硬化；（5）临床资料不完整。所有患者按照随机数字表法分成两组，研究组和对照组，每组各45例，研究组男25例，女20例，年龄最小30岁，最大65岁，平均（47.1±8.3）岁，Child-Pugh分级，A级10例，B级21例，C级14例，对照组男27例，女18例，年龄最小28岁，最大66岁，平均（47.9±8.5）岁，Child-Pugh分级，A级11例，B级22例，C级12例，两组患者的一般资料予统计学处理，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组患者均予常规治疗，包括利尿、保肝、对症支持治疗等措施，对照组予恩替卡韦（中美上海施贵宝制药有限公司，规格：0.5 mg 7片，国药准字：H20052237）治疗，0.5 mg/次，1次/d；研究组在对照组的基础上加用微生态制剂（双歧三联活菌胶囊，上海信谊药厂有限公司，规格：210 mg×24 s，国药准字：S10950032），0.63 g/次，3次/d，恩替卡韦使用方法、剂量同对照组，两组患者均连续治疗6个月后评定疗效。

1.3 临床疗效评价

治疗后腹胀、肝区疼痛、恶心、乏力等主要临床症状体征均显著减轻，超过75%，HBV-DNA转阴，肝功能恢复正常为显效；治疗后患者的腹胀、肝区疼痛、恶心等主要临床症状体征明显减轻，减轻程度超过50%，HBV-DNA转阴，肝功能好转为有效，治疗后患者临床症状体征、肝功能无明显改善为无效。总有效率=显效率+有效率[5]。

1.4 观察指标

（1）两组患者治疗前后的肝功能水平用全自动生化分析仪进行检测，丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、血清内毒素。（2）肝纤维化各项指标的检测使用化学发光法测定，包括肝纤四项：透明质酸酶（HA）、层黏连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）、Ⅲ型前胶原（PC-Ⅲ）。

1.5 统计学方法

应用SPSS 6.0统计分析软件进行处理，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

见表1。研究组总有效率明显高于对照组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2 两组肝功能比较

见表2。治疗前，研究组ALT、AST、血清内毒素水平与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后三项指标均有明显变化，研究组ALT、AST、血清内毒素水平与对照组比较更低，两组差异有统计学意义（P<0.05）。

2.3 两组肝纤维化指标比较

见表3。治疗前，研究组HA、LN、Ⅳ-C、PC-Ⅲ水平与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后各项指标均有明显变化，研究组HA、LN、Ⅳ-C、PC-Ⅲ水平与对照组比较更低，两组差异有统计学意义（P<0.05）。

3讨论

乙肝发病原因较多，如家族性传播、病毒感染、免疫力低下等，主要临床症状为乏力、恶心、腹胀、肝区疼痛等，使患者的生活质量明显降低。乙肝肝硬化主要是由于乙型病毒反复侵袭肝脏，进而发生肝纤维化所致，对乙肝肝硬化患者进行抗病毒治疗可使病情发展速度减慢，降低并发症的发生率，使患者的生活质量明显提高，临床常用恩替卡韦、拉米夫定等常见药物对乙肝肝硬化患者进行治疗[6]。本研究中对照组乙肝肝硬化患者在常规治疗的基础上用恩替卡韦进行治疗，恩替卡韦为环戊基鸟嘌呤核苷类似物，是新一代核苷类抗HBV药物，可使HBV-DNA复制得到有效抑制，对肝细胞起到保护作用，使其向肝硬化、肝癌发展的几率大大降低，乙肝肝硬化患者服用恩替卡韦后可以快速起效，在体内代谢成三磷酸化恩替卡韦和二磷酸化恩替卡韦，但以三磷酸化恩替卡韦为主，该成分活性更高，半衰期约为14～15 h，能长时间发挥作用，与对其他正常细胞DNA的抑制能力比较，三磷酸化恩替卡韦抑制HBV-DNA多聚酶的作用更强，使HBV复制受到抑制[7-8]，此外，恩替卡韦有较低的变异率、耐药率及不良反应发生率，及有较高的安全性[9]。

研究组患者在常规治疗基础上用恩替卡韦联合微生态制剂进行治疗，本次研究中使用的微生态制剂为双歧三联活菌，双歧三联活菌含有三种肠道的有益菌，包括长型双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、肠球菌，双歧三联活菌口服后到达肠道速度快，安全性高，在肠道中定植，达到最高峰的时间约为用药后第3、4天。有报道表明，肝病患者由于胃肠蠕动速度降低和微绒毛损害，其肠道清除能力也出现相应降低，导致过路菌接触和黏附机会增加，存在明显的菌群比例失调，表现为双歧杆菌、类杆菌、消化链球菌等专性厌氧菌降低，而大肠杆菌、肠球菌及酵母菌等需氧菌及兼性厌氧菌数量不断升高[10]。有研究发现，外源性的双歧杆菌、嗜酸乳杆菌对厌氧菌和需氧菌有不同的作用，可扶持肠道厌氧菌，限制需氧菌的生长，使细菌移位减少。双歧三联活菌可使潜在的致病菌受到抑制，环境中pH值降低，使双歧杆菌等其他厌氧菌的生长速度加快，嗜酸乳杆菌是双歧三联活菌的重要组成成分之一，其可以分泌一种蛋白类的黏附促进因子，由于肠道致病菌如大肠杆菌等在肠黏膜细胞上粘附、侵入，造成其过度生长，内毒素产生量会大大增加，而嗜酸乳杆菌能起到一定的阻止作用[11]。

本实验结果表明，研究组总有效率与对照组比较更高，两组差异有统计学意义（P<0.05），说明采用恩替卡韦联合微生态制剂对乙肝肝硬化患者进行治疗可有效缓解患者的临床症状体征，提高治疗效果。治疗后ALT、AST、血清内毒素水平均较治疗前有明显变化，研究组各项指标与对照组比较更低（P<0.05），说明两种药物联合应用能有效改善患者的肝功能，降低其血清内毒素水平。治疗后研究组HA、LN、Ⅳ-C、PC-Ⅲ水平与对照组比较更低（P<0.05）。肝硬化的主要病理特征之一即为肝纤维化，肝纤维化在肝硬化的形成与发展中日益加重，因此，通过检测HA、LN等血清肝纤维化指标可以确切反映肝硬化程度[12-14]，该结果说明用恩替卡韦联合微生态制剂对乙肝肝硬化患者进行治疗可有效降低肝纤维化水平。黄普[15]收集35例慢性乙型肝炎后肝硬化患者在常规治疗基础上给予双歧三联活菌胶囊治疗，结果表明，与对照组比较，观察组血清内毒素降低，两组丙氨酸氨基转移酶和门冬氨酸氨基转移酶降低，白细胞介素-2、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α差异也存在统计学意义（P<0.05），说明双歧三联活菌胶囊能够明显改善慢性乙型肝炎后肝硬化患者的肝功能，降低患者体内内毒素水平，与本次研究的结果具有一致性。

综上所述，采用恩替卡韦联合微生态制剂对乙肝肝硬化患者進行治疗效果显著，能使患者的临床症状体征显著缓解，改善肝功能及肝纤维化程度，有利于提高患者的生活质量，改善患者预后，建议临床推广应用。

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（收稿日期：2018-01-16）