不同抗血小板治疗方案在CYP2C19*2等位基因型缺陷患者PCI术后疗效及安全性的比较

陈淑霞，李俊晓，耿彦平，谷剑，安慧

阿司匹林+氯吡格雷作为经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后标准抗血小板疗法，可显著降低患者PCI术后不良心血管事件的发生。但是近来一些研究发现部分患者接受该标准双联抗血小板后，心绞痛、心肌梗死、支架内血栓形成、心源性猝死等不良事件的发生率未见明显减少[1,2]，可能与患者对氯吡格雷的反应多样性有关。研究表明，氯吡格雷是一种前体药物，可在肝脏产生具有活性代谢产物的血小板聚集抑制剂，而在这一生物转化过程中CYP2C19基因所编码的CYP2C19蛋白介导起重要作用，然而CYP2C19却存在遗传多态性，其中CYP2C19*2基因型与代谢功能缺失有关[3-5]，且 CYP2C19*2基因型患者更易发生氯吡格雷低反应及PCI术后不良事件[6]。

本研究通过比较CYP2C19*2基因型氯吡格雷低反应患者PCI术后采用不同抗血小板治疗方案后血小板的抑制率的变化及主要不良心血管事件（MACE）的发生情况，对提高临床冠心病患者PCI术后抗血小板治疗疗效，降低不良心血管事件的发生具有重要意义。

1 资料与方法

1.1 资料与方法纳入2014年6月～2016年12月于河北省人民医院心内科住院PCI的冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）者共458例，年龄在45～80岁之间。患者入院后首次均给予负荷剂量阿司匹林，即300 mg，之后给予常规剂量100 mg/d及氯吡格雷75 mg/d。纳入标准：①采用Taqmanrealtime PCR法筛选至少携带一个CYP2C19*2基因型患者；②患者PCI术后第3 d晨起服用阿司匹林、氯吡格雷2 h后抽血检测TEG，血小板的抑制率＜50%的患者。排除标准：①有阿司匹林、氯吡格雷禁忌者（过敏、上消化道有溃疡或出血、近期有严重器官损伤或外科手术史等）；②患有器质性心脏病、周围血管病、病毒性心肌炎及感染性心内膜炎；③应用有药物禁忌症或出血风险加大者；如严重肝、肾功能异常、凝血功能障碍者、应用华法林钠、肿瘤患者；④可干扰实验结果的情况；如入院前曾服用通心络或替格瑞洛者；⑤应用对药物代谢有影响的药物；如各类抗生素及抗真菌药、奥美拉唑、埃索美拉唑、西咪替丁、抗抑郁药、苯二氮卓类安定药者。

1.2 分组方法符合上述条件者，共212例。应用随机数字表法随机分四组：标准抗血小板组（C组：n=46，阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg，1/d）、氯吡格雷双倍剂量组（D组：n=50，氯吡格雷150 mg，1/d，1个月后减量为75 mg+阿司匹林100 mg，1 d）、氯吡格雷联用通心络组（L组：n=59，阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg，1/日+通心络0.26 g/粒，4粒×3/d）及替格瑞洛组（n=57，T组：替格瑞洛90 mg，2/d+阿司匹林100 mg，1/d），分别于PCI后3 d、1个月、3个月时随访，采用TEG血栓弹力图仪检测血小板的抑制率；通过门诊复查等方式，记录患者PCI后3个月内心绞痛、再次心肌梗死等主要不良心血管事件及出血事件的发生情况（表1）。

1.3 筛选CYP2C19＊2基因型①DNA提取：患者冠脉支架术后标准双联抗血小板治疗3 d服药后2 h取静脉血，加入抗凝剂EDTA，采用低渗性致溶血的方法提取白细胞中的DNA；②CYP2C19*2的检测：（应用Taq Man荧光探针标记的real-time PCR的方法）；③采用血弹力图仪（TEG）检测血小板的抑制率[8-11]。

1.4 统计学方法采用SPSS 24.0进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验进行组间比较，采用ANOVA进行多组间比较，采用LSD-t检验进行多组均数间两两比较。计数资料以频数表示，率的比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。用Kaplan-meier法，绘制患者随访过程中未发生不良心血管事件曲线，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料比较接受PCI的冠心病患者458例，至少携带一个CYP2C19*2等位基因的有231例。剔除不符合条件者5例（院前使用替格瑞洛者2例，严重肝、肾功能不全者3例）、不愿参加试验14例，共212例患者。四组患者一般情况各指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

2.2 各组间血小板抑制率比较术后3 d，各组间比较血小板的抑制率分别为50.17±11.22，51.02±12.04，49.66±11.67，50.84±10.87，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后1个月时，与C组（48.16±10.36）比较：D组（67.02±10.04）、L组（58.67±13.71）及T组（71.86±20.87）血小板抑制率均增高，且T组＞D组＞L组，差异有统计学意义（P＜0.05）。术后3个月时，与C组（48.28±11.45）比较：L组（64.74±19.37）及T组（69.03±19.25）的血小板抑制率增高，D组（31.96±11.69）血小板抑制率降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；与L组比较：T组的血小板抑制率增高（P＜0.05）（表3）。

2.3 各组间不良心血管事件比较3个月时，与C组比较：D组、L组及T组患者总不良心血管事件发生率均降低（P＜0.05），四组患者单一不良心血管事件的发生情况差异无统计学意义（P＞0.05）（表4）。

2.4 各组间出血情况比较3个月时，出血方面的情况，四组患者均为轻度出血。与C组比较：T组出血发生率增高（P＜0.05），L组、D组差异无统计学意义（P＞0.05）（表5）。

3 讨论

本研究对标准抗血小板组、氯吡格雷双倍剂量组、联用通心络组及替格瑞洛组的患者在介入术后，进行为期3个月随访，观察随访各组患者在1、3个月时的血小板抑制率以及MACE事件及出血的发生情况，结果表明，与标准抗血小板组比较，其余三组血小板抑制率均有所升高，提示该三组患者抗血小板治疗效果优于标准抗血小板治疗组。而与标准抗血小板组比较，其他三组患者3个月内总MACE事件发生率降低，出血为小出血，提示该三组患者抗血小板治疗有效，安全性较高。

表1 不良心血管事件（终点事件）内容及定义

表2 四组患者一般情况各指标的比较[（x ±s）, （n，%）]

表3 四组患者血小板抑制率的比较（x±s）

ISAR-CHOICE2[12]研究表明，PCI后应用双倍剂量的氯吡格雷比单剂量可更好的抑制血小板二磷酸腺苷受体（ADP）而阻断ADP依赖激活的Ⅱb/Ⅲa复合物，从而有效减少ADP诱导的血小板激活和聚集。AradiD等[13]给患者应用氯吡格雷后检测血小板聚集率，给血小板聚集率较高的患者氯吡格雷30 d并随机分为两组，一组应用双倍剂量，即150 mg/d，另一组应用单剂量，即75 mg/d，发现双倍剂量组能有效减少稳定性心绞痛患者中不良心血管事件的发生。替格瑞洛经肝脏代谢的主要活性产物可与血小板P2Y12ADP-受体可逆性结合。PLATO研究[14]对替格瑞洛与氯吡格雷的有效性和安全性进行了比较；发现在不良心血管事件的发生率方面替格瑞洛组明显低于氯吡格雷组，然而两组在总出血事件方面却无明显差异。Gurbel等[15]研究发现，氯吡格雷无反应者，换用替格瑞洛治疗后可使血小板聚集率降低约24%；而由替格瑞洛换成氯吡格雷后可使血小板聚集率升高约20%。

通心络胶囊是一种中草药复方制剂，含有人参、全竭、蜈蚣、水蛭、土鳘虫、蝉蜕、冰片、赤芍等药物；具有通络、益气、活血等作用。有研究[14]显示在缺氧条件下，通心络可上调缺氧诱导因子蛋白的表达水平，同时抑制促凋亡因子的表达，提高缺氧细胞的增殖活性，从而改善缺氧对血管内皮细胞的损伤。有研究表明[17]，通心络胶囊可改善冠状动脉慢血流患者的血流量缓慢状态，增加其冠状动脉血流储备功能。现代药理学研究发现：通心络胶囊可提高其他药物的血药浓度、扩张冠脉及抗血小板的聚集和抗血栓形成的作用。另有研究显示加用通心络可明显降低氯吡格雷抵抗[18]，但对于CYP2C19功能丧失的等位基因变异型患者能否减缓血小板功能抵抗，从而减少心血管事件的发生，需进一步研究和观察。

表4 四组患者不良心血管事件发生率的比较 （n，%）

表5 四组患者出血程度的比较（n，%）

除了遗传因素外，导致患者PCI后不良心血管事件再发的可能原因还有很多，因此，应更多地寻找致病原因，并通过早期识别CYP2C19*2携带者、对于服用氯吡格雷抵抗的患者及时调整药物剂量、联用其他抗血小板药物或更换替格瑞洛等方式来提高抗血小板的疗效，减少PCI后缺血事件的发生。