失眠与血管内皮细胞功能的相关性的研究

武云涛，陈艳梅，刘立新，田国祥，姚璐，夏常泉，张薇

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2013年1月～2016年3月于陆军总医院体检筛查失眠患者和健康人群，失眠组109例，其中男性61例，女性48例，年龄19～60岁，平均（41.7±9.8）岁；健康对照组98例，男性56例，女性42例，年龄21～60岁，平均（42.1±9.5）岁。吸烟比例，失眠组27人，健康组25人，均在北京居住，两组人群的工作性质随机，两组患者一般资料相比，差异无统计学意义（P＞0.05），可进行组间对比。入选人员均签署知情同意书。

1.2 纳入和排除标准纳入标准：经健康体检中心全面体检，行血、尿、便常规、生化、血糖、血脂、甲状腺功能、离子、凝血功能等化验，心电图、肝胆脾胰肾膀胱超声、前列腺超声（男）、子宫附件乳腺超声（女）、胸部CT或胸部X线等检查未发现异常，年龄在18～60岁。排除标准：如患有下列任一疾病者，肾功能不全、恶性肿瘤、血液病、肝病、高血压、高血脂、周围血管疾病、冠心病、糖尿病、脑卒中、慢性支气管炎、甲状腺功能疾病、自身免疫性疾病、精神病等疾病，排除近1周内因上呼吸道感染或其他服用抗生素的患者。失眠组人员除以上标准外经筛选必须符合失眠的诊断，失眠诊断依据世界卫生组织（WHO）制定的《疾病和有关健康问题的国际统计分类》第10版[3]，或美国精神病学会（APA）在2013制定的美国《美国精神疾病的诊断和统计手册》（DSM）第5版[4]，及在2014年美国睡眠协会（AASM）制定的有关睡眠障碍国际分类（ICSD）第3版[4]。依据ICSD-3失眠诊断标准，入选失眠人群必须符合以下条件： ①有以下一种或多种症状：入睡困难；难以维持睡眠；早醒；不在规定时间入睡；在父母或照料者督促下才能入睡；②疲劳或不适感；注意力或记忆受损表现；社会行为受损；情绪障碍，易怒；白天嗜睡；职业困倦或精力减退；容易犯错或发生事故；过度关注睡眠满意度；③不是因缺乏睡眠时间和环境原因所致的失眠。其中短期失眠障碍另需满足：持续少于3月；不能被其他睡眠障碍疾病解释。慢性失眠障碍另需满足：一周至少出现3次；至少持续3个月，不能被其他睡眠障碍疾病解释[4]。④包括口服治疗失眠药物者。

1.3 检查方法采用血管内皮功能监测仪Endo PAT2000（以色列，Itamar.公司）进行无创血管内皮功能测定。在安静环境中，检测者平卧于检查床上，平静呼吸，不与他人交流，不能随身携带金属类、电子类物件，按以下步骤操作[5]：启动Endo PAT2000软件，填写被检测者一般信息并保存，绑袖带，放气，探针放入手托探针孔中，测量手指放入探针最里端；充气后将手指放在手托上，使探针悬空，定位环固定在临侧手指的根部，用胶带将导管固定在指尖上；待机，根据PAT信号进行调整以使基线稳定至出现“Stand By Mode”标志，用第一个定时器开始记录并确保基线数据处于稳定状态至少5 min；向袖带充气，当袖带达到目标阻断血压（200 mmHg）时，重置定时器，阻断肱动脉血流5 min；阻断完成后，打开阀门快速给袖带放气，并重置时间点击计时器5 min，当计时器红色指示灯开始闪烁，检测结束；取下探头、胶带、PAT探针、定位环和袖带；点击文件夹找到测试文件（文件名为患者ID号），完成数据分析；查看检测报告，记录测量的反应性充血指数（RHI）。RHI≥1.67为血管内皮细胞功能正常。分析比较两组研究对象的RHI。

1.4 统计学方法使用SPSS 18.0统计学软件对研究所得数据进行计算，计量资料用均数±标准差（±s）的表示，组间对比采用成组t检验，计数资料采用百分比表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较两组患者在性别、年龄、体质指数（BMI）、吸烟、血压、心率、血糖、血脂水平方面差异无统计学意义（P均＞0.05）（表1）。

2.2 两组患者RHI比较健康对照组RHI（2.43±0.18）明显高于失眠组（1.30±0.56），差异具有统计学意义（t=41.82，P＜0.01）（表2）。

3 讨论

失眠是最常见的睡眠障碍，通常指患者对睡眠时间和（或）质量不满足，影响日间社会功能的一种主观体验，失眠表现为入睡困难、睡眠维持障碍、早醒、睡眠质量下降和总睡眠时间减少，同时伴有日间功能障碍。睡眠是保证机体各种生理功能正常稳定的重要生理现象。

表1 两组研究对象一般资料比较

表2 两组研究对象RHI 比较

长期失眠对于正常生活和工作会产生严重的负面影响。随着社会的加速发展，竞争不断加剧，人们生存压力不断加重，不规律的生活习惯，睡眠时间的不足，致失眠障碍的发病率曾逐年上升的趋势。而急性心脑血管事件发生仍是人类的一号杀手，近年来急性冠脉事件的发生年龄前移，年轻人猝死的发生常有报道。人体循环系统是一整体，卒中、心肌梗死、缺血性肾病和间歇性跛行等具有共同的病理基础和恶化通路，即血管内皮功能障碍。已有大量研究表明，冠状动脉急性缺血时血管内皮细胞功能受损严重[6,7]，现已证明血管内皮是十分活跃的多功能内分泌器官，其合成分泌多种舒缩血管因子、生长因子、炎性介质与细胞因子，参与血管舒缩、生长、凝血与纤溶、炎症与免疫反应、骨骼及造血等多种功能调节[8]。血管内皮功能障碍是众多危险因素的始动环节，也是相关疾病发生的基础和发展的催化剂。

因此，预防和改善血管内皮细胞功能极有可能成为治疗心脑血管疾病的新途径。影响内皮细胞功能损伤的因素很多，多种理化因素，如尼古丁、各种运动兴奋剂、甚至神经异常调控信号均可使内皮受损，达到一定程度可致急性内皮功能损伤，甚至引发内皮功能休克而猝死。另一方面，若同型半胱氨酸、自由基、糖基化终产物等物质水平长期异常，可致慢性内皮功能障碍而引发多种重要疾病，如诱发动脉粥样硬化，并全程参与其后续的斑块破裂、脱落、血栓形成等严重心血管事件的发生发展。我们在研究冠心病患者与血管内皮细胞功能损伤的过程中，发现失眠患者的RHI低于参考值，从而启示我们开展了失眠患者RHI的检测。发现失眠患者RHI低于正常对照组，由此可探讨失眠是否损伤血管内皮细胞功能。

本研究为国内领先应用Endo PAT2000无创血管内皮功能检测仪对失眠患者血管内皮功能进行量化评估，发现在控制年龄和体质指数并调整混杂因素后失眠与血管内皮功能障碍关系密切，国内外已有很多研究报道抑郁、焦虑情绪与内皮功能损伤相关[9,10]，而失眠是抑郁、焦虑患者最早、最多见的症状，失眠障碍的发生多伴有焦虑、抑郁情绪[11]。下丘脑是睡眠-觉醒周期调控的关键部位[12,13]，神经-内分泌-免疫-代谢网络也参与了睡眠-觉醒的调节。许多研究表明神经内分泌系统中很多激素参与了睡眠的调控[14-17]。失眠可能干扰神经传递、神经递质以及内分泌的变化，从而影响血管内皮细胞功能。由此我们推论内皮功能可能是联系失眠、抑郁、焦虑与心脑血管等疾病发病的机制之一。2011年北大人民医院心脏中心使用该套系统进行多项研究，如健康慢性吸烟者吸烟后血管内皮功能急性改变，研究选定50名长期吸烟健康男性，吸完烟数分钟后立即经由EndoPAT设备检测内皮功能，发现RHI显著下降，提示内皮功能急性受损，与国外同类研究结果相符。使用过程中感受到该检测设备操作方便快捷、自动化程度较高，检测具有较强的准确性和可重复性，且费用不高，适宜临床作为常规检测。提示我们要关注失眠，工作、学习和生活应激的增加是失眠的外在因素，而患者自身生理和心理上的易感性及其承受能力以及对失眠的错误认识是内在因素，失眠的发生不是单一因素作用的结果，而常是工作、学习和生活中多方面综合作用的结果。尽管失眠病因复杂多样，但只要引起注意，及时发现病因，及时根治，是可以预防治疗的，从而提高工作学习生活效率，更主要的是保护内皮细胞功能，及逆转内皮细胞功能紊乱，防动脉硬化相关疾病的形成，对于血管内皮功能损伤人员及时查找病因，给予病因治疗，可逆转血管内皮功能损伤，防治动脉硬化的启动及发展，防心脑血管事件发生。

综上所述，鉴于传统高危因素对临床诊断、预测作用的局限性，血管内皮功能紊乱是导致人体多种疾病发生发展的关键机制，通过干预内皮功能治疗疾病以及通过分析群体血管内皮功能水平认识疾病，是当前我国临床及科研机构应大力发展和开拓的领域。

本研究通过体检入选失眠患者进行研究发现失眠与内皮功能障碍关系密切，但失眠受主观因素影响较多，多数参加研究人群自评量表填写内容不精准，研究数量的受限，需进一步开展前瞻性、大规模及长期随访等临床研究明确失眠与内皮功能损伤的机制及内皮功能损伤与血管病变发生之间的机制，为临床干预性研究奠定基础。