重组人血管内皮抑制素联合化疗对晚期结直肠癌的疗效

闻杨，董洪敏，王文玲，王刚，李小凯

[贵州医科大学附属医院（贵州省肿瘤医院） 肿瘤科，贵州 贵阳 550001]

结直肠癌患者确诊后大约有50%～60%会出现远处转移[1]。全身化疗是晚期结直肠癌的主要治疗手段，联合分子靶向药物治疗可进一步提高晚期结直肠癌的疗效。1971年FOLKMAN教授提出“肿瘤形成依赖新生血管形成”[2]，认为肿瘤血管生成是肿瘤发生发展的必备条件。结直肠癌NCCN指南中，抗血管生成药物贝伐单抗成为晚期结直肠癌的一线推荐。重组人血管内皮抑制素（恩度/Endostar）是国产新型人血管内皮抑制素，Ⅲ期临床研究证实，恩度联合NP方案化疗可提高晚期非小细胞肺癌疗效[3]。根据恩度抗肿瘤作用机制，很多学者在尝试恩度联合化疗治疗其他晚期实体肿瘤，并初显疗效[4]。恩度在晚期结直肠癌中的研究应用报道不多，本研究对比分析恩度联合化疗与单纯化疗治疗晚期结直肠癌的临床疗效，同时探索恩度“窗口期”联合化疗是否具有更好疗效，以及恩度应用周期数与临床疗效关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2012年1月-2015年9月该院就诊的晚期结直肠癌患者132例，将其分为恩度联合化疗组及单纯化疗组，每组各66例进行同期对照研究。纳入标准：①年龄≥18岁，性别不限；②组织学或（和）细胞学证实为直肠癌或结肠癌；③晚期不可手术结直肠癌（包括不能根治手术的初治转移性结直肠癌、根治术后转移性结直肠癌及根治术后辅助化疗或/和放疗后转移性结直肠癌）不能再手术；④≥1个双径可测量病灶；⑤体力状况尚好：KPS评分60～100；⑥预计生存期≥3个月；⑦器官功能良好；⑧既往对生物制剂特别是大肠杆菌基因工程产品无严重过敏反应者；⑨自愿入组，依从性好，拒绝贝伐单抗、西妥昔单抗治疗，并签署书面知情同意书。

1.2 治疗方案

两组患者均采用FOLFOX4或FOLFIRI方案化疗，每14天重复，2次为1周期（cycle）。化疗方案选择原则：首次就诊时为IV期、未行任何抗肿瘤相关治疗患者（初治）选用FOLFOX4/FOLFIRI方案，既往根治术后（复治）接受过奥沙利铂方案辅助化疗的患者选用FOLFIRI方案。

1.2.1 FOLFOX4方案 奥沙利铂：85 mg/m2，d1静脉滴注；亚叶酸钙：200 mg/（m2·d），d1～d2静脉滴注；5-氟尿嘧啶：400 mg/m2，静脉推注，d1，1 600 mg/m2持续静脉泵入48 h（d1～d2）。每2周重复，2次为1周期（cycle）。

1.2.2 FOLFIRI方案 伊立替康：UGT1A1为6/6、6/7型选用180 mg/m2（44例），UGT1A1为7/7型选用150 mg/m2（2例），剩下28例患者未检测UGT1A1，选用150 mg/m2，d1静滴；5-氟尿嘧啶及亚叶酸钙用法同FOLFOX4方案 。每2周重复，2次为1周期（cycle）。

1.2.3 分组 实验组中根据恩度用法不同随机分为恩度14 d方案组33例，及恩度7 d方案组33例。

1.2.4 恩度14 d方案组 恩度15 mg/d，1～ 14 d，间歇7 d重复，21 d为1周期，应用3～4周期。化疗于恩度治疗第1天开始。

1.2.5 恩度7 d方案组 恩度15 mg/d，1～7 d，间歇7 d重复，2次为1周期，应用3～4周期。化疗于应用恩度第5天（恩度窗口期）开始。

因化疗毒副反应需延迟下1周期化疗，恩度顺延治疗。应用恩度的同时予以心电监护。

1.2.6 放射治疗 针对非靶病灶如直肠病灶、骨转移灶予以同期放射治疗，靶病灶不做放射治疗。

1.3 疗效及毒副反应评价

采用实体瘤RECIST标准（1.0版）评价即刻疗效；每2～3周期化疗结束评价疗效1次，以完全缓解（complete response, CR）+部分缓解（partial response,PR）计算客观有效率（overall response rate, ORR），以完全缓解+部分缓解+稳定（stable disease, SD）计算疾病控制率（disease control rate, DCR）。总生存期（overall survival, OS）为患者确诊晚期结直肠癌开始接受治疗直至死亡或末次随访时间。

毒性反应评估按照NCI-CTC3.0标准分为Ⅰ～Ⅴ级。每周期恩度应用前后复查心电图。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 17.0统计软件，计数资料以构成比或率（%）表示，比较采用χ2检验，Kaplan-Meier法绘制生存曲线，比较采用Log-rank检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般临床特征比较

两组一般临床临床特征比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 1。

2.2 两组近期疗效比较

两组有效效比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 恩度7 d和14 d组疗效比较

恩度7 d和14 d组疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 3。

2.4 远期疗效

2.4.1 全组生存情况 随访截止至2016年3月1日，中位随访时间为11个月，全组132例患者的1、2年生存率分别为51.2%和21.0%；中位生存时间（median survival time, MST）为 13个月（95%CI：9.953，16.047）。

2.4.2 单纯化疗组及恩度联合化疗组生存率比较 1年生存率分别为46.4%和58.5%，2年生存率分别为18.0%和24.3%，MST分别为12个月（95%CI：9.062，14.938）、16 个月（95%CI：10.550，21.450）（χ2=3.897，P=0.048），恩度联合化疗组生存优于单纯化疗组。见图1。

表1 两组一般临床特征的比较 （n =66）

表2 两组近期疗效比较 （n =66）

表3 恩度7 d组与恩度14 d组疗效比较 （n =33）

2.4.3 恩度联合FOLFIRI方案化疗组与单用FOLFIRI方案化疗组生存率比较 1年生存率分别为56%和37.8%，2年生存率分别为32.1%和15.8%，MST分别为16个月（95%CI：8.558，23.442）、10个月（95%CI：5.460，14.540）（χ2=5.643，P=0.018），恩度联合FOLFIRI方案化疗组生存优于单用FOLFIRI方案化疗组。见图2。

2.4.4 恩度联合FOLFOX4方案化疗组与单用FOLFOX4方案化疗组生存率比较 1年生存率分别为58%和53.3%，2年生存率分别为13.7%和20.2%，MST分别为14个月（95%CI：10.179，17.821）、13个月（95%CI：9.739，16.261），两组比较，差异无统计学意义（χ2=0.000，P=0.998）。见图 3。

2.4.5 恩度联合化疗组中使用恩度7 d组及恩度14 d组生存比较 1年生存率分别为63.1%和57.6%，2年生存率分别为43.0%和23.8%，MST分别为22个月（95%CI：8.982，35.618）、15 个月（95%CI：9.591，20.409）（χ2=2.335，P=0.127）。见图 4。

2.4.6 恩度联合化疗组中恩度完成2～3周期与4～6周期生存率比较 1年生存率分别为22.8%和72.4%、2年生存率分别为10.8%和32.1%，MST分别为6个月（95%CI：2.862，9.138）、20个月（95%CI：16.511，23.489）。两组生存率比较，差异有统计学意义（χ2=1.310，P=0.252）。见图 5。

图1 两组生存曲线

图2 恩度联合和单用FOLFOX4方案化疗组生存曲线

图3 恩度联合和单用FOLFIRI方案化疗组生存曲线

图4 恩度联合化疗组不同的给药方案生存曲线

图5 恩度组完成2～3周期、4～6周期的生存曲线

2.5 两组毒副反应比较

单纯化疗组及恩度联合化疗组出现主要毒副反应为血液学毒性、胃肠道反应、肝功能异常及心脏毒性，两组比较差异无统计学意义（见表4），多为Ⅰ、Ⅱ级，Ⅲ、Ⅳ级反应发生率低，经对症治疗可恢复正常，不影响继续用药，未发生较重的心血管系统等毒副反应，治疗期间未发生治疗相关性临床死亡事件。

表4 两组毒副反应比较 例（%）

3 讨论

晚期结直肠癌主要治疗方案是全身化疗，采用奥沙利铂或伊立替康的联合方案，有效率达≥50%，中位总生存期近≥20个月[5-6]。周建凤等[7]分析结果显示，晚期结直肠癌复发/转移与原发病灶诊断间隔时间对预后无影响。本研究中位生存期低于文献报道，考虑可能与本研究中部分患者化疗周期数偏少及多器官转移患者较多有关。抗肿瘤血管生成药物贝伐单抗联合全身化疗治疗晚期结直肠癌较单纯化疗进一步延长患者生存时间[8]。恩度是国产抗肿瘤血管生成靶向治疗新药，临床报道[9-13]恩度联合化疗治疗晚期结直肠癌的有效率为18%～50%，疾病控制率为60%～75%。本研究结果显示，恩度联合化疗治疗晚期结直肠癌有效率、疾病控制率均高于单纯化疗，两组疾病控制率比较有差异，近期疗效结果与上述研究的结果相似。

恩度应用在非小细胞肺癌中建议3～4周期，刘春玲等[14]发表的研究指出，恩度使用的周期数是非小细胞肺癌总生存时间的独立预后因素。在晚期结直肠癌中恩度周期数对疗效的影响未见报道。本研究显示，完成4～6周期恩度的1、2年生存率、MST均较完成2～3周期长，提示恩度使用周期延长可能有助于持续控制肿瘤血管生长，并且这种作用可能转化为总生存的获益，但尚需扩大病例数研究。

2001年，JAIN[15-16]提出肿瘤血管正常化理论，肿瘤血管的正常化期为“窗口期”，在此时间内肿瘤细胞对化疗药物更加敏感。多项研究[17-21]证明恩度能够使肺癌血管正常化，在血管正常化的“时间窗”内联合使用放疗或化疗可发挥最大抗肿瘤作用，并且可能在第5天效果最佳。目前晚期结直肠癌恩度窗口期联合化疗的报道较少，李贞等[21]认为，恩度“窗口期”联合FOLFOX4方案治疗晚期结直肠癌疗效确切，毒副反应低，耐受性好。本研究根据肿瘤血管正常化理论及晚期结直肠癌FOLFOX4或FOLFIRI化疗方案14天重复的周期性特点，正好设计于恩度窗口期化疗，结果显示恩度“窗口期”联合化疗组有效率、疾病控制率、中位生存时间均更有优势。恩度窗口期联合化疗治疗晚期结直肠癌是否具有更好疗效，有待更大样本的临床随机对照试验结果。

恩度Ⅲ期研究[3]中显示，其毒副反应主要表现为心脏毒性（包括窦性心动过速、ST-T改变、房室传导阻滞及房性早搏和偶发室性早搏等）。常见于有冠心病和高血压史的患者，程度均较轻，未发生Ⅳ级毒副反应。恩度联合化疗治疗晚期结直肠癌[8-14]的相关文献报道中，主要毒副反应为骨髓抑制、胃肠道反应，心脏毒性反应发生率较低，无治疗相关性死亡等发生。本研究中全组主要毒副反应为骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能异常及心脏毒性，多为Ⅰ、Ⅱ级，一般经对症治疗可恢复正常，不影响继续用药，治疗期间未发生治疗相关性临床死亡事件，实验组及对照组毒副反应比较差异无统计学意义。

本研究显示重组人血管内皮抑素联合化疗治疗晚期结直肠癌较单纯化疗具有较高的疾病控制率及较长的中位生存期，提高1、2年生存率，并未增加毒副反应的发生率，值得临床进一步研究及运用。