追踪“心脏干细胞”中国疑影

张淼 钱炜

近日，国家自然科学基金委已梳理了心脏干细胞领域的400多个项目，发现有近40个项目，都是直接建立在安维萨被指造假的研究基础上。

“国内现在的大部分研究都是跟风，并且是重临床、轻基础。”在谈及心脏干细胞研究时，国内一位从事心血管病研究工作的教授、长江学者这样说道。这位匿名的专家直言，哈佛大学教授皮耶罗·安维萨（Piero Anversa）的造假丑闻，已经直接影响到国内的多项跟风研究，并或多或少地对心脏干细胞的整个研究领域产生长远影响。

由于安维萨此前的名望与他的“心肌干细胞”研究的开创性，整个业界有不少跟风研究，中国的研究者自然也不例外。然而，随着他提出的理论于一夜之间倾塌，有人认为，应当借此契机，重新审视中国心脏干细胞研究领域的投入与发展策略。

超亿元的科研投入

过去，医学界普遍认为，心肌细胞是一种“终末分化细胞”，也就是说，在人出生以后，心肌细胞就不再进入细胞周期进行分裂。因此，在心肌损伤后，心脏几乎没有再生能力。各种心血管疾病造成心肌细胞的不可逆损伤，最终都会发展成为心力衰竭，从而令生命走向绝路。

进入新世纪以来，干细胞研究迅速成长为一株枝繁叶茂的大树，将干细胞用于心肌再生，是这棵大树的众多枝杈中较为粗壮的一枝。在这一领域，由于默认成体心脏没有再生能力，即不存在心脏干细胞，因而大多数科学家的研究方向都是试图将胚胎干细胞，或者来源于成人骨髓、皮肤的干细胞分化生成心肌细胞。因此，对这一领域的准确描述应为“干细胞用于心肌再生的研究”。为简单起见，除有特别注明，本文将这些研究统称为“心脏干细胞研究”。

2003年，时任哈佛大学医学院教授、布列根与妇女医院再生医学中心主任的皮耶罗·安维萨石破天惊地声称，在成人心脏中就有以c-kit为标记物的心肌干细胞。如今，安维萨的这一重大发现被认为根本就不存在，那么，在“c-kit心肌干细胞”浪潮退去的时候，自然会暴露出这一研究的跟风者谁在“裸泳”。

在国家自然科学基金委与中国科学报社合办的科学网基金检索页面，以“c-kit”为关键词，在心脏病所在的循环系统学科下查询，可发现至少有15个项目与此次被指根本就不存在的“c-kit心肌干细胞”直接相关。

這15个项目涉及多家机构，其中既有中国医科院阜外医院、复旦大学、浙江大学等国家顶级医院与大学，也有湖北医药学院、遵义医学院等地方院校，金额逾500万元。不过，这个检索结果并不完整。

例如，在这15个检索结果里，遵义医学院附属医院心内科主任石蓓仅有1个项目在列。但在自然基金委官方网站上查询石蓓承担的所有5个项目，其中有3项都与“c-kit心肌干细胞”相关。

另据知情人透露，近日，国家自然科学基金委已梳理了心脏干细胞领域的400多个项目，发现有近40个项目，都是直接建立在安维萨被指造假的研究基础上。“也就是说，属于不该立项、须立即中止资助的情况”。

就此问题，《中国新闻周刊》多次致电国家自然科学基金委新闻处工作人员李勇进行核实，他表示已将问题提交到相关部门，等待答复。

复旦大学中山医院葛均波团队也曾试图开展c-kit心肌干细胞研究未果。葛均波是中华医学会心血管病分会现任主任委员、中科院院士。2010年前后，他所在的中山医院心内科医生白英楠前往哈佛大学安维萨的实验室学习，现已回到中山医院心内科工作。

据《中国科学报》报道，由于安维萨实验室分工明确，白英楠所在的小组只负责心肌梗死小鼠的动物实验部分，其上游的c-kit干细胞分离培养，及下游的体内检测实验，操作和数据都由其他小组负责。

《中国新闻周刊》检索文献发现，在安维萨在哈佛工作期间发表的55篇论文里，至少有5篇的作者署名中都包括白英楠。其中发表在《循环》 （Circulation）杂志上的《衰老及功能衰竭的人类心脏的心肌细胞形成》一文，已于2014年被哈佛医学院撤回。

对此，葛均波向《中国新闻周刊》解释说，“长期以来，我们对心力衰竭没有有效的治疗手段，看着病人一天一天走向死亡，对一个医生是很痛苦的事情。2000年，法国一个外科医生在美国心脏病年会上报道了用骨骼肌成肌细胞修复坏死心肌以后，我非常兴奋，当时以为人类找到了这个修复坏死组织的钥匙了。我想，天呐！这一天真的到来了！我马上建议成立干细胞研究中心，开展这方面的研究。由于自己是一个临床大夫，对这方面不熟悉，当时引进了从事基础研究的科学家，从离体到在体做了一些研究，做着做着发现，真实世界不是那么容易……现在的新闻人物安维萨当时是这个领域的大科学家，发表了一系列有影响力的论文并被美国心脏病学会授予杰出贡献奖，当时我们真是希望能够得到他的指导，使我国干细胞研究赶上国际前沿，谁知道多年以后发生了这样的事情……我们没有机会参与他的研究。他发现的c-kit阳性干细胞涉嫌造假，但是，干细胞研究我还是认为一定是解决组织修复的希望。”

“c-kit心肌干细胞”，只是中国庞大的心脏干细胞研究领域的一部分研究内容。根据前述长江学者的梳理，在安维萨提出“心肌干细胞”大约7年后，2010年，是中国心脏干细胞研究的一个关键时间节点。从这一年起，国家自然科学基金委对心脏干细胞相关课题的资助额度大幅增加，每年资助金额超过1000万，而此前自2003年至2010年期间，每年资助金额超过200万。2000～2018年总资助金额在1亿元以上。

另据从事干细胞研究的国内一家一流科研机构某位PI（即研究负责人）掌握的信息，近10年来，科技部资助心脏干细胞领域的重大专项每年至少都有一个。根据《中国新闻周刊》查询的2016～2018年度科技部资助干细胞领域的项目清单，3年间共启动4个干细胞用于心肌再生的研究项目，总经费高达8000多万。

就科技部资助“c-kit心肌干细胞”相关研究的具体情况，《中国新闻周刊》电话询问了科技部生物技术发展中心干细胞项目的负责人卢珊，她在电话里表示，“就此事情我们已经做了相关工作，但是按程序我需请示部里才能答复。”

据统计，目前中国发表的“心脏干细胞”文献在2009年之前基本上是每年10篇左右，在2010年后基本上是每年40篇左右，累积接近400篇。

另据《财新》报道，国内目前有超过四分之一的心脏干细胞治疗研究论文发表于《中国组织工程研究》。该期刊相关工作人员称，自哈佛医学院造假事件爆出以来，杂志方面暂无任何撤稿，“但若发现任何数据造假或论文剽窃行为，一定会予以坚决撤回。”

临床应用型研究“泡沫”

国内学者对“c-kit心肌干细胞”的研究，除中科院上海生化细胞研究所的周斌团队外，基本上都是将安维萨的发现当成默认前提的——不幸的是，安维萨的理论如今被彻底推翻。“大鼠急性心肌梗死后c-kit+心脏干细胞增殖分化的时序观察”“不同浓度依达拉奉对低氧环境下c-kit～+心脏干细胞的影响”……在中国知网数据库中，很容易就能查到此类论文标题。

实际上，多位受访者表示，国内跟风“c-kit心肌干细胞”研究的团队，也遇到了不能重復安维萨的实验结果的问题。

遵义医学院附属医院石蓓的3个相关课题，最初是研究如何提高“c-kit心脏干细胞”的存活率及分化，后来转而研究“心脏干细胞外泌体”，此处心脏干细胞指的依然是“c-kit”。公开资料显示，葛均波与石蓓共同指导过遵义医学院硕士研究生的毕业论文。葛均波告诉《中国新闻周刊》，遵义医学院的研究也没有得到安维萨的“c-kit细胞”再生心肌的结果，而主要做了外泌体。

在机制尚未研究清楚的情况下就开始探索临床应用，这一现象在整个心脏干细胞领域广泛存在。除了安维萨提出的“c-kit心肌干细胞”外，国内其他的心脏干细胞研究更多集中在“骨髓间充质干细胞”上。

既往的研究发现，将“骨髓间充质干细胞”移植到心脏后，90%都无法存活。2002年，浙江大学医学院附属第二医院院长王建安率领团队，开始研究“自体骨髓间充质干细胞”移植治疗心肌梗死。据报道，他们的研究将移植细胞的存活率从过去的10%提高到30%，结果改善了患者生活质量评分，提高了再住院患者5年累计存活率。王建安的这一研究，获得了2012年度国家科技进步二等奖。

王建安领导的团队是国内开展心脏干细胞研究最为活跃的团队之一。

2013年，王建安主持的“缺氧预处理提高骨髓间充质干细胞心肌修复疗效：瘦素的作用及机制研究”获得国家自然科学基金面上项目支持。

2014年，王建安课题组又获得科技部“973”计划的资助，开展“人胚胎干细胞衍生细胞治疗心肌梗死后心力衰竭的关键科学问题研究”。

前述某机构PI指出，要想做心脏干细胞的动物实验或临床试验，需要的不仅是充足的经费，更重要的是需调动很多资源。

另一位在心脏干细胞领域做得风生水起的是苏州大学附属第一医院的沈振亚团队。他们在过去十多年里，在多个国家级项目的资助下开展研究，并于2003年起在国内率先开展干细胞移植技术成功应用于临床，获得2017年度中华医学科技奖一等奖。

据《中华医学信息导报》报道，沈振亚项目组首次将“骨髓间充质干细胞”来源的外泌体和心脏干细胞（编者注：即指“c-kit心肌干细胞”）一起移植入大鼠心梗模型，干细胞的心梗修复能力得到提升，心功能获得改善。项目组由此提出了“干细胞组合移植”的新概念。

实际上，“c-kit心肌干细胞”近十年来一直受到质疑，已有多项国内外研究得出“心脏中根本不存在自身干细胞”的结论。但沈振亚据此开展的跟踪研究，似乎没有受到这些质疑的影响。《科技日报》2018年2月6日的报道称，沈振亚领导的项目先后共完成135例次干细胞移植，83.3%的患者症状获明显改善，生活质量显著提高。

前述某机构PI说，“临床医生很容易申请到课题，但由于科研能力弱，在获得大量经费后，往往只开展临床应用型研究。”

在美国ClinicalTrial（临床试验）网站上查阅注册在案的心血管疾病干细胞治疗临床研究，中国共有12项研究。其中，中国医学科学院阜外医院有3项，海军总医院、西京医院、上海第十医院、青岛大学、河北医科大学、南京市鼓楼医院与中科院、军事医学科学院附属医院、安贞医院与浙江大学第二附属医院各有1项。

多名心血管领域研究人员向《中国新闻周刊》表示，由临床医生主导的心脏干细胞研究对基础科学问题关心不足，往往是将国外的成果拿来就用，大多属低端重复性科研，让这个领域看起来很繁荣，实际上都是“泡沫”。

像魔法一样的干细胞

已发表的临床研究结果表明，在实验中，虽然注射到心脏的“骨髓间充质干细胞”绝大部分都死掉了，但与对照组相比，接受细胞移植治疗的心血管病患者的几项心功能指标都有显著提高。目前，科学上对此现象的解释主要就是干细胞的“旁分泌作用”。

旁分泌，简单地说就是，干细胞能通过分泌含蛋白质成分的外泌体，来影响周边细胞。前述某机构PI表示，旁分泌在国际上也是心脏干细胞领域的一个热点问题，有很多团队都在研究。然而，北京某知名医院一位研究干细胞的博士生指出，在国内，即使是对干细胞的旁分泌机制研究也不算多，大家还都是更热衷于关注应用层面。

在安维萨造假事件震动国际学术界后，王建安在接受国家卫健委主管的《医师报》采访时解释说，以往大众对干细胞的理解是，干细胞生成心肌，甚至直接生成一个完整心脏，多年研究证实，干细胞作用于心肌，主要通过旁分泌起作用。

王建安一再强调，无论其作用机制是什么，只要有临床效果就可证明其功效，不能因为对“心肌重生”功能的质疑，进而否定干细胞的功能。

事实上，近年来越来越多的研究发现，少量存活的“骨髓间充质干细胞”在心肌内根本无法分化成心肌细胞，被中国研究者们普遍看好的“骨髓间充质干细胞”正面临着“身份危机”。

今年9月26日，国际顶级学术期刊《自然》在线发表评论文章，日本理化学研究所（RIKEN）研究员Douglas Sipp、美国国立卫生研究院高级研究员Pamela G.Robey、明尼苏达大学生物伦理学中心副教授Leigh Turner三位科学家提出警告，“骨髓间充质干细胞”混淆概念，使得那些未经证明的疗法更易于推销给患者。

该文称，迄今为止，大量论文的发表让“骨髓间充质干细胞”变得像魔法一样无所不能，它已经成为很多未经证实的干细胞干预手段的首选细胞类型。

例如， 2016年的一份报告记录了351家美国公司向消费者销售所谓的干细胞疗法，几乎一半的公司在他们的营销材料中提到了“骨髓间充质干细胞”。这些公司有选择性地强调那些有利于自身的论文，指出这种干细胞很容易获取，可以分化产生其他的细胞类型，或者可以分泌各种各样的治疗因子。

而实际上，大量研究表明，相比于胚胎干细胞和多能诱导干细胞，属于成体干细胞的“骨髓间充质干细胞”的“干性”（即分化能力）有限，只能分化成限定类型的细胞。而在所谓的“干细胞疗法”中也并非依靠其“干性”，然而这些却被忽视了。

和干细胞在其他生命科学领域的研究一样，心脏干细胞研究被怀疑是不可重复的“假阳性”重灾区。

“生物通”网站在报道安维萨造假门的消息时说：到目前为止，干细胞这一研究领域已经出现了太多太多的造假事件，从韩国曾經的“民族英雄”黄禹锡，到日本的小保方晴子，再到现在的皮耶罗·安维萨，这些都是令人印象深刻的造假事件，但绝不是最后一个。

一位曾在美国长期学习、工作的国内生物学家坦言，心脏结构非常特殊，心肌也非常敏感，无论往心肌打什么干细胞，甚至是用激光往心脏病患者的心脏外膜上打孔，有时也能起到一定的恢复效果。但事实上，这并不代表打进心脏的东西就真正起作用了，而是属于“假阳性”范畴。更关键的是，在结果导向的实验中，实验人员的观察可靠性也令业内人士生疑。

当前，中国在干细胞领域的论文数量、影响因子等主要创新指标进入世界前列。今年9月19日，在以干细胞为主题的香山科学会议第635次学术讨论会上，会议执行主席、中科院院士周琪指出，“我们应当清醒地看到，我们所取得的成果仍然缺少真正引领性的工作。从理念到前期理论基础、核心技术的创新目前主要还是发达国家科学家做出来的。”

到目前为止，用干细胞治疗心脏病，似乎仍是一个遥不可及的梦。在哈佛大学教授安维萨“心肌干细胞”造假丑闻被揭露之际，中国应该重新检视国内心脏干细胞研究的发展策略。为了不让中国版的“安维萨事件”发生，有关部门似乎已经在行动。