川芎嗪注射液对非增殖型糖尿病视网膜病变患者血清氧化应激反应及黄斑水肿的影响

郝 尧，张扬帆

(1. 陕西省榆林市第二医院,陕西 榆林 719000;2. 陕西省榆林市第一医院,陕西 榆林 719000)

随着人们生活习惯及饮食结构改变，糖尿病发病率逐年上升，现已成为威胁人类生命健康的主要疾病之一，且随着其病变发展，多种并发症的发生也是目前不能完全避免的问题，其中糖尿病视网膜病变是较为严重的并发症，属不可逆盲，对患者生活产生不良影响[1]。目前临床对于非增殖型糖尿病变视网膜病变(NPDR)尚无确切疗效的治疗方法，虽然通过控制血糖可改善病情，但并不能完全阻断其发生、发展[2]。有研究发现氧化应激反应是NPDR发生的主要环节，且NPDR患者均有不同程度黄斑水肿发生[3]。2015年8月—2016年11月，笔者将川芎嗪注射液应用于NPDR的治疗，以探寻治疗NPDR的有效方法，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取上述时期在榆林市第二医院和榆林市第一医院进行治疗的104例NPDR患者进行研究，均符合《中药新药临床研究指导原则》[4]中关于NPDR诊断标准。患者年龄>18岁，均为2型糖尿病，空腹血糖>9 mmol/L,餐后2 h血糖>14 mmol/L,糖化血红蛋白>10%,无研究用药禁忌证，无精神异常或认知、语言功能障碍，近1个月内无抗氧化剂应用史；患者依从性好，可配合完成治疗；患者及家属对本研究知情同意，签署知情同意书。排除合并较严重心肝脑肾功能障碍者，血液、内分泌疾病者，血压超出180/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)者,伴其他眼部病变者,过敏体质者,妊娠、哺乳期患者，中途退出研究者。将上述患者随机分为2组：对照组52例(98眼)，男31例(60眼)，女21例(38眼)；年龄42～76(54.3±4.3)岁；糖尿病病程4～13(7.3±2.1)年；收缩压138～162(145.2±12.8)mmHg，舒张压82～96(91.4±6.3)mmHg；眼底病变分期Ⅰ期36眼，Ⅱ期31眼，Ⅲ期31眼。观察组52例(97眼)，男30例(57眼)，女22例(40眼)；年龄40～75(54.0±4.4)岁；糖尿病病程3～15(7.4±2.4)年；收缩压138～163(145.5±12.3)mmHg，舒张压83～95(91.2±6.1)mmHg；眼底病变分期Ⅰ期35眼，Ⅱ期32眼，Ⅲ期30眼。2组患者性别、年龄、糖尿病病程、血压以及眼底病变分期比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，有可比性。

1.2治疗方法 对照组患者给予口服降血糖药或胰岛素强化治疗，并进行饮食控制、运动指导以控制空腹血糖不超过7.0 mmol/L，餐后2 h血糖低于9.0 mmol/L；同时控制收缩压≤130 mmHg，舒张压≤85 mmHg。保持血糖、血压稳定。观察组在对照组治疗基础上给予川芎嗪注射液(河南福森药业有限公司，国药准字H20056061)120 mg溶于500 mL生理盐水中静脉滴注，1次/d，15 d为1个疗程。

1.3观察指标 ①氧化应激指标：抽取患者晨起空腹静脉血5 mL，经高速离心后分离血清放置于-20 ℃环境中待测。通过分光光度计(日本，型号：UV-2100)分别应用铁离子还原法、硫代巴比妥酸法以及黄嘌呤氧化酶法检测2组患者治疗前后总抗氧化能力(TAOC)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)水平。②血糖水平：应用葡萄糖氧化酶法检测2组患者治疗前后空腹血糖及餐后2 h血糖水平。③黄斑水肿情况：记录2组患者治疗前后黄斑水肿发生情况。④临床疗效：治疗15 d后进行临床疗效评定。显效：眼底视网膜水肿、出血以及渗出消失，视力提高2行或以上；有效：眼底视网膜水肿、出血以及渗出有所缓解，视力与治疗前比较无明显变化；无效：眼底视网膜水肿、出血以及渗出无明显改变甚至加重，视力下降2行或2行以上[5]。显效+有效为总有效。

2 结 果

2.12组治疗前后氧化应激指标比较 治疗前2组TAOC、MDA、SOD水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组TAOC、MDA、SOD水平均较治疗前明显改善(P均<0.05)，观察组改善程度显著高于对照组(P均<0.05)。见表1。

2.22组治疗前后空腹血糖及餐后2 h血糖比较治疗前2组空腹血糖、餐后2 h血糖水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组空腹血糖、餐后2 h血糖水平均明显降低(P均<0.05)，但2组间比较差异无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表1 2组治疗前后氧化应激指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

表2 2组治疗前后空腹及餐后2 h血糖水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05。

2.32组治疗前后黄斑水肿发生情况比较 治疗前2组黄斑水肿发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组黄斑水肿发生率均明显下降(P均<0.05)，且观察组明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后黄斑水肿发生情况比较 眼(%)

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

2.42组治疗后临床疗效比较 观察组临床治疗有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表4。

3 讨 论

糖尿病现已成为继肿瘤及心脑血管病变之后又一严重危害人类生命健康的疾病，尤其是其并发症的发生，可累及多个器官，引起极高致死、致残率，给个人和家庭均带来沉重负担。糖尿病视网膜病变是糖尿病主要并发症之一，可在血糖控制良好状况下发生，严重的可致盲[6]。临床对于糖尿病视网膜病变治疗方法较多，但均不能达到满意疗效，其中激光治疗对于增殖型糖尿病视网膜病变具有一定疗效，但对非增殖型则有明显局限性和不良反应，因此研究并寻找一种安全有效的治疗药物是急需解决的问题。

表4 2组治疗后临床疗效比较 眼(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

目前研究发现，氧化应激在糖尿病视网膜病变的发生发展过程中发挥着重要作用，糖尿病视网膜病变患者均伴不同程度的抗氧化能力下降，自由基异常升高，引起氧化物清除受阻，大量蓄积于血液中，促使脂蛋白以及细胞膜脂质发生氧化，破坏微血管内皮细胞功能、结构[7]；同时还可诱导微血管平滑肌细胞增殖、金属蛋白酶表达、凝血因子激活以及血小板黏附聚集，损伤视网膜微血管内皮，促使血栓发生，引起微循环障碍及组织缺氧，引起糖尿病视网膜病变发生并促进其发展[8]。因此可通过改善机体氧化应激状态达到治疗糖尿病视网膜病变效果。通过检测机体组织、血液中的一些氧化产物水平可间接反映患者体内氧化应激状态，其中TAOC、SOD和MDA是自由基损伤以及酶促、非酶促清除自由基作用的敏感检测指标[9]。TAOC是能够衡量抗氧化系统功能的指标，反映机体防御体系抗氧化能力以及患者健康状态，可敏感提示糖尿病患者的抗氧化防御能力，相较于单一抗氧化测定可更良好地反映机体抗氧化状态[10]。SOD是氧自由基清除剂，对维持氧化及抗氧化平衡至关重要，可保护细胞行使正常功能，对其活力测定可反映出自由基产生以及毒性物质对细胞损伤状况，也可敏感反映机体对自由基的清除能力[11]。MDA是自由基作用于不饱和脂肪酸生成的脂质过氧化终产物，其可敏感反映机体脂质过氧化水平，从而间接判断细胞损伤程度[12]。故本研究选择上述指标进行了观察。

川芎嗪注射液主要成分四甲基吡嗪是由中药川芎中提取所得的一种生物碱单体，属新型钙离子拮抗剂，可明显抑制血小板聚集，清除氧自由基，可有效增强机体抗氧化应激能力，改善机体氧化应激状态[13]。动物实验研究发现，川芎嗪注射液可通过降低视网膜白细胞介素-1β(IL-1β)和细胞黏附分子-1(ICAM-1)的表达,延缓糖尿病大鼠视网膜病变的发生发展[14]。临床研究发现，川芎嗪注射液还可扩张血管，促进血液循环，增强视网膜色素上皮的液体转运能力，加快视网膜下液吸收，保证黄斑区功能、结构的相对正常，减少渗漏，从而阻止黄斑水肿发生[15-16]。本研究结果显示，治疗后2组TAOC、MDA、SOD水平均较治疗前明显改善，且观察组各指标改善程度显著高于对照组；治疗后2组患者空腹、餐后2 h血糖均明显降低，2组黄斑水肿发生率均明显下降，且观察组明显低于对照组；观察组临床治疗有效率明显高于对照组。这说明NPDR患者存在氧化应激反应，川芎嗪注射液用于NPDR的治疗在增强机体抗氧化应激能力、降低黄斑水肿发生率方面具有明显优势，可有效提高治疗效果，且不会引起血糖异常波动，安全性高，值得推广应用。但本研究未进行远期随访，有待增加样本量进一步观察。