免疫系统的“御敌”与“维稳”

刘宗柱

(山东省青岛农业大学生命科学学院 266109)

刘文华

(山东省青岛农业大学动物医学院 266109)

1 免疫自稳功能

组织细胞的新旧更替并保持相对的稳定，是动物体生命活动的基础。人体内每天都有数以亿计的细胞发生自然死亡，这些细胞必须被迅速清除，从而避免死亡细胞的内容物外流而导致结构与功能紊乱。承担清除工作的是一些专职的吞噬细胞，如巨噬细胞和未成熟的树突状细胞，其他如内皮细胞、间质细胞等也参与这个过程。

由基因控制的细胞程序性死亡是细胞死亡的主要方式，也称为细胞凋亡。细胞发生凋亡的早期，释放特定的化学信号，吸引、招募周边的巨噬细胞、树突状细胞向其迁移。吞噬细胞通过其表面受体对凋亡细胞的碎片进行识别、吞噬，在溶酶体内降解成氨基酸、核苷酸、脂肪酸和单糖等基本生化分子，重新参与构建新的生物大分子。对凋亡细胞的吞噬和降解通常会抑制其他免疫细胞的参与，从而避免免疫系统对细胞内的蛋白质抗原产生免疫反应[1]。

对凋亡细胞清除的任何一个环节发生障碍，都可导致凋亡细胞在机体内的堆积。早期的凋亡细胞碎片尚能保持质膜的完整性，但之后将经历二次坏死。二次坏死引起细胞内容物外流，就会被其他免疫细胞当作异物来处理，发生针对胞内抗原的免疫反应。一般认为，人类的系统性红斑狼疮、I型糖尿病等自身免疫性疾病的发生，就与免疫自稳功能的失调有关。

2 免疫监视功能

正常细胞的分裂和生长受到严密的调控。分布于各组织的细胞功能经过了精心的设计：选择性表达特定的基因，低水平表达刺激细胞生长的细胞因子，以及适时启动凋亡程序。然而，总有一些细胞，要么是在DNA复制时错配修复机制出了问题，或者是感染了某些逆转录病毒，导致调控细胞生长的基因过度表达，并

且凋亡程序失效。如此原本应该受控的细胞就会发生恶变，从其周边掠夺式地获取各种营养，疯狂增殖形成肿瘤。及时发现并清除掉这些危险细胞，就是免疫系统的免疫监视功能[2]。

自然杀伤细胞(NK细胞)、T淋巴细胞以及B淋巴细胞是执行免疫监视功能的重要细胞。NK细胞是淋巴细胞的一个亚群，具有广泛的杀伤活性，被认为是识别和清除癌变细胞的“先头部队”。动物机体内正常细胞都会表达被称为主要组织相容性复合体(MHC)的蛋白质，主要有MHC-I和MHC-II两种类型。所有有核细胞都表达MHC-I并镶嵌在细胞膜上，作为“自己人”的身份标识，从而避免被NK细胞“误伤”。癌变细胞由于基因突变，原本表达水平很低的基因失去了控制而大量表达，其产物降解的残余片段结合在MHC-I分子上被转运到细胞膜表面。这些携带“异常”MHC-I类分子的细胞被NK细胞所识别后作为“异己”被消灭。

另有一些不表达MHC-I类分子或表达量很低的癌变细胞，则会由于没有“自己人”的身份标识而被NK细胞所识别并清除掉。这一机制可以清除掉绝大部分变异的细胞。但由于癌变细胞具有很强的变异和增殖能力，有时候个别癌细胞会避开NK细胞的清除作用。这些残留的癌变细胞就挣脱了免疫系统的控制而继续发展，进而扩散至其他部位发生癌变和转移。

3 免疫防御功能

免疫自稳和免疫监视是免疫系统清除发生异变的自身细胞的功能，而免疫防御则是免疫系统防御外源性致病原入侵的功能。从作用模式上，免疫防御可分为非特异性免疫(固有免疫)和特异性免疫(获得性免疫)，前者形成第一和第二道防线，后者形成防御外敌入侵的第三道防线。

3.1 第一道防线 动物的皮肤以及呼吸道、消化道、泌尿生殖道的黏膜结构不仅是内外环境的分界，也是抵御外界微生物入侵的第一道防线：①结构致密的表皮及其附属结构对异物起着机械阻挡作用，体表上皮细胞的更新和脱落可清除大量黏附的微生物。②纤毛—黏液转运系统是呼吸道黏膜重要的防御屏障。气管黏膜的杯状细胞分泌产生黏液，覆盖于纤毛顶端形成黏液毯，黏附吸入的细微颗粒物。纤毛的定向摆动将其输送至喉头部位，再经咳嗽排出。黏膜下层的免疫细胞产生的分泌型免疫球蛋白，以及其他组织细胞产生的干扰素等免疫分子构成重要的免疫屏障。③消化道黏膜分布了大量的免疫细胞，肠腔内的环境非常复杂，肠黏膜免疫系统持续受到包括致病原、共生菌和食物蛋白在内的信号刺激。因此，肠黏膜免疫系统需要依靠严格的调控机制来区分这些信号中的危险信号和无害信号。例如，肠道内定植有大量有益微生物，这些益生菌不表达黏蛋白酶及黏附、侵入因子，因此不会分解肠黏膜表面保护性的黏液层。而黏膜下层的树突状细胞、巨噬细胞和调节性T细胞等则通过产生抗炎症的细胞因子，下调针对共生菌的免疫应答，从而维持肠道内微生物的稳定。相反，肠道内少量的病原菌可被黏膜系统识别并引起免疫保护反应[3]。

3.2 第二道防线 突破屏障结构的微生物，随即被免疫分子和细胞所识别，即第二道防线开始发挥作用。病原微生物在结构上存在一些有别于宿主细胞而又高度保守的分子模式，称为病原体相关分子模式(PAMP)。宿主细胞通过辨别“危险”信号发现病原体的存在，并启动相应的信号转导，限制和清除入侵的病原[4]。例如，双链RNA是病毒侵染时产生的有别于宿主自身核酸结构的PAMP，可被宿主细胞多种受体所识别，并诱导产生干扰素。干扰素作为信号分子扩散至周围的宿主细胞，刺激这些细胞表达产生抵抗病毒增殖的蛋白质，阻抑进入机体的病毒增殖。

非特异性免疫应答包括多种免疫细胞的活化：①皮肤以及呼吸道、消化道、泌尿生殖道黏膜下层的结缔组织属于病原微生物入侵的“咽喉要道”，分布有大量的肥大细胞。肥大细胞不仅可以识别各种PAMP危险信号，还通过释放多种细胞因子以及组织胺、前列腺素等小分子化学信号，启动炎症过程，向机体发出外敌入侵的警报。②中性粒细胞是循环血液中比例最大的白细胞，在炎症部位可迅速穿透血管壁抵达“出事地点”，吞噬和清除侵入的微生物和其他异物。中性粒细胞在吞噬处理一定量的微生物后，自身也会死亡，连同细菌的分解产物等成分形成脓液。③树突状细胞、巨噬细胞具有吞噬消灭入侵微生物的功能。它们在降解其吞噬的微生物时，会保留这些微生物的特异性多肽片段，并将其结合在自身表达的MHC分子上，供T淋巴细胞识别。这个过程称为抗原递呈，是启动特异性免疫应答的首要步骤。

3.3 第三道防线 特异性免疫又称为获得性免疫或者适应性免疫，是控制病原在体内扩散的最后一道防线。特异性免疫应答是一个非常复杂的生物学过程，分为致敏(抗原识别)、反应(活化、增殖、分化)和效应(处理病原)等3个阶段。绝大多数细菌被抗原递呈细胞识别、处理后通过MHC-II分子递呈给T淋巴细胞，病毒以及细胞内感染的细菌则通过MHC-I类分子递呈。根据特异性免疫作用的特点和方式，可分为以T淋巴细胞为核心，通过吞噬作用清除病原体和被感染细胞的细胞免疫，以及通过B淋巴细胞产生特异性抗体消灭病原体的体液免疫。

机体在免疫应答过程中，多种免疫细胞在活化的同时，也会分泌产生各种化学分子，将“危险信号”传递给内分泌和神经系统，对机体的新陈代谢作出适应性调整；同时，免疫细胞上也存在相应内分泌信号的受体，其分化、增殖活动受到内分泌和神经系统的调节[5]。三者相互作用、相互影响，构成复杂的神经—内分泌—免疫调节网络，共同维持动物机体内环境的稳态。

(基金项目：青岛农业大学特色名校工程“动物生理学”教材建设、动物生理学课程建设，No.XDSJP2013029)