尼群地平的合成工艺研究

胡珊珊，谢志宇，李帅冰，朱超伟，龚召香，李公春

（许昌学院 化学化工学院 化学生物传感与检测重点实验室，河南 许昌 461000）

尼群地平化学名为 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基 ）-3，5-吡啶二羧酸乙酯甲酯，属于二氢吡啶类钙拮抗剂，在临床上广泛应用于心绞痛、心律失常等心脑血管疾病[1-2]。尼群地平是一种高效、长效、低毒的降压药，不影响心率，用于各型高血压；尼群地平是国家基本药物中的心血管系统用药。尼群地平合成方法有较多的报道[3-13]，本文先将3-硝基苯甲醛与乙酰乙酸乙酯进行Knoevenagel缩合得到2-（3-硝基亚苄基）乙酰乙酸乙酯，然后与β-氨基巴豆酸甲酯进行Michael反应，继而发生分子内环合得到了尼群地平。本文探究不同因素对第二步反应产物尼群地平产率的影响。

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

主要仪器：FTIR-650傅里叶变换红外光谱仪（天津市港东科技发展股份有限公司）；SZCL-2A型数显智能控温磁力搅拌器（巩义予华仪器有限责任公司）；SLRD-1型数字熔点测定仪 （南京桑力电子设备厂，温度未校正）；SHZ-D（Ⅲ）循环水式真空泵（巩义予华仪器有限责任公司）。

试剂：3-硝基苯甲醛；β-氨基巴豆酸甲酯；乙酰乙酸乙酯；无水乙醇；浓硫酸。

1.2 实验步骤

1.2.1 2-（3-硝基亚苄基）乙酰乙酸乙酯的合成

将8.5 mL乙酰乙酸乙酯加入25 mL三口烧瓶，在搅拌下冷却至0℃，慢慢滴加1 mL浓硫酸，滴毕，分数次加入4.5 g 3-硝基苯甲醛，加毕，于低温5℃～8℃（温度不超过10℃）下搅拌反应 10 min完全凝固。冷冻1 h，抽滤，水洗，乙醇重结晶，干燥得白色结晶3.8 g，产率为48%。

1.2.2 尼群地平的合成

在装有搅拌器、回流冷凝管的100 mL圆底烧瓶中，依次加入15 mL无水乙醇、2.5 g 2-（3-硝基亚苄基）乙酰乙酸乙酯、1.5 gβ-氨基巴豆酸甲酯，搅拌，加热回流6 h。冷却到50℃，减压回收部分乙醇，冷冻过夜，抽滤，冰乙醇洗涤3次，得黄色固体。用无水乙醇重结晶，干燥得荧光黄色粉末产品2.82 g，产率为60%，熔点：157℃～158℃。

2 结果与讨论

2.1 产物红外光谱分析

尼群地平在FTIR-650型傅里叶变换红外光谱仪上用KBr压片法进行了红外光谱测试，所得红外光谱见图1。

图1 为尼群地平即 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基 ）-3，5-吡啶二羧酸乙酯甲酯的红外光谱图。3316.91 cm-1归属为N-H键伸缩振动吸收峰；3095.15 cm-1归属为Ph-H键伸缩振动吸收峰；2990.32 cm-1、2945.64 cm-1分别归属为甲基和亚甲基C—H键伸缩振动吸收峰；1701.80 cm-1归属为酯羰基C=O的伸缩振动吸收峰；1649.19 cm-1归属为1，4-二氢吡啶环上C=C的伸缩振动吸收峰；1531.65 cm-1归属为硝基N=O的伸缩振动吸收峰；1433.51 cm-1归属为苯环骨架振动；1349.31 cm-1归属为C-N的伸缩振动吸收峰；1265.56 cm-1、1213.23 cm-1归属为 N-O 的伸 缩 振 动 吸 收 峰 ；1120.34 cm-1、1096.47 cm-1、1053.16cm-1归属为酯基C-O的伸缩振动吸收峰；782.63 cm-1、703.46 cm-1归属为间二取代苯环CH的弯曲振动。尼群地平的红外光谱与标准图谱一致[14]。

2.2 反应物用量比例对产率的影响

在加热回流时间为6 h的实验条件下，通过改变2-（3-硝基亚苄基）乙酰乙酸乙酯、无水乙醇和β-氨基巴豆酸甲酯的用量比例，研究反应物用量比例对产物产率的影响，结果如表1。

表1 反应物用量比例对产率的影响Table 1 Effect of dosage of reactants for synthesis of nitrendipine

实验结果表明，在加热回流时间不变的实验条件下，通过改变各反应物用量比例对产物产率影响不大。

2.3 反应时间对产率的影响

在7.5 mL无水乙醇，1.25 g 2-（3-硝基亚苄基）乙酰乙酸乙酯，0.75 gβ-氨基巴豆酸甲酯，回流加热的实验条件下，改变回流加热时间，研究反应时间对产物产率的影响，结果如表2所示。

表2 反应时间对产率的影响Table 2 Effect of reaction time for synthesis of nitrendipine

实验结果表明，反应时间对产物产率有所影响。随着回流加热时间的增加，尼群地平的产率逐渐下降。反应时间若过短，会引起反应不完全。综合考虑可知回流加热反应3 h的实验条件最佳。

2.4 β-氨基巴豆酸甲酯对产率的影响

在加料7.5 mL无水乙醇，1.25 g 2-（3-硝基亚苄基）乙酰乙酸乙酯，回流加热3 h的实验条件下，改变β-氨基巴豆酸甲酯用量（即改变2-（3-硝基亚苄基）乙酰乙酸乙酯和β-氨基巴豆酸甲酯的摩尔比），研究β-氨基巴豆酸甲酯用量对产物产率的影响，结果见表3。

表3 β-氨基巴豆酸甲酯用量对产率的影响Table 3 Effect of dosage of Methyl 3-aminocrotonate for synthesis of nitrendipine

实验结果表明，β-氨基巴豆酸甲酯用量对产物产率有所影响。随着β-氨基巴豆酸甲酯用量的增加，尼群地平的产率逐渐下降，可能是因为增加β-氨基巴豆酸甲酯用量会对尼群地平的生成有抑制作用。摩尔比为1∶1时，反应结果最佳。

3 结论

采用尼群地平的二步法合成路线，2-（3-硝基亚苄基）乙酰乙酸乙酯于低温下反应，既避免了高温反应所引起的副反应又缩减了反应时间，使反应条件容易控制，便于操作。通过实验探究可知，在合成尼群地平的第二步反应中，反应时间及反应物摩尔比的改变对产物产率有着较大的影响。