帕金森病并发异动症危险因素的Meta分析

张捷，张林艳，许多，王志坚，江文婷

（福州神经精神病防治院神经内科，福建 福州 350008）

左旋多巴是治疗帕金森病的主要药物，长期使用可逐渐诱发不自主的运动障碍动作，即异动症。异动症常表现为不自主的舞蹈样、肌张力障碍样动作，可累及头面部、四肢、躯干。主要有剂峰异动症、双相异动症、肌张力障碍等3种表现形式。异动症是一类致残性并发症，会影响医师的治疗决策，因此了解异动症的危险因素是很重要的。目前，国内尚缺乏对帕金森病并发异动症危险因素的系统评价。本文用Meta分析的方法对国人帕金森病并发异动症危险因素的研究文献进行系统评价，探讨异动症的危险因素，为异动症的预防提供循证医学的依据。

1 资料与方法

1.1 文献的检索 通过计算机文献检索（中国期刊全文数据库、维普中文科技期刊全文数据库、万方数据库），以及采用文献追溯等方法，收集国内于2017年12月前发表的关于帕金森病伴发异动症危险因素的研究文献。检索关键词包括帕金森病、异动症、运动并发症等。

1.2 文献的质量评价 采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文献质量评价量表来评价纳入文献的质量。其中病例-对照研究的质量评估包括3个方面：病例组和对照组选择方法、病例组和对照组的可比性、暴露的评估方法。队列研究的质量从队列的选择、可比性和结果测量3个方面进行评价。评价后星数（☆）越多质量越好，最好为10颗☆。

1.3 文献的纳入标准 ①2017年12月前在国内正式期刊发表的关于帕金森病伴发异动症危险因素的研究论文；②必须是原始独立的研究；③有可供计算合并效应量及95%可信区间的基础数据；④基础数据必须真实可信；⑤文献的质量评价5颗☆以上。

1.4 文献的排除标准 ①剔除质量差、涉嫌抄袭、数据不可信、重复发表及无法利用的文献；②未在正式期刊上发表；③文献的质量评价4颗☆以下；④关于某危险因素的研究数量少于3篇，不把该因素列入本研究。

1.5 统计学方法 采用STATA 11.0软件进行统计学分析。①输入原始数据，二分类变量合并效应量指标为比值比（OR），连续性变量合并效应量指标为加权均数差（WMD）；②异质性检验采用Q检验，P＞0.1时，选择固定效应模型；P≤0.1时，选择随机效应模型；③输出合并效应量及95%可信区间，对合并效应量的检验采用Z检验，P＜0.05为多个研究的合并效应量有统计学意义；④采用Egger回归法识别发表性偏倚，P≥0.05为无发表性偏倚；P＜0.05为有发表性偏倚；⑤绘制各危险因素分析的森林图；⑥最后进行敏感性分析。

2 结果

2.1 基本情况 按上述文献检索方法共检索到132篇文献，根据纳入与排除标准进行筛选，共有8篇文献[1-8]纳入本次研究。累计异动症272例，对照976例。对纳入的8篇文献进行质量评价，结果显示文献的质量评价均在5颗☆以上,见表1。本文选择了发病年龄、病程、H-Y分级、每日左旋多巴等效剂量、左旋多巴治疗时间及性别等6个危险因素进行Meta分析。

表1 纳入的8篇文献质量评价结果Table 1 The results of quality assessment of 8 articles included

2.2 Meta分析结果 对各危险因素的效应量进行异质性检验，结果表明发病年龄及性别的异质性不显著，故选择固定效应模型；其余因素均显著，故选择随机效应模型。各危险因素合并效应量经Z检验差异均有统计学意义(P＜0.05)，均为异动症的危险因素。发病年龄、病程、H-Y分级、每日左旋多巴等效剂量、左旋多巴治疗时间及性别的合并效应量分别为-6.99、3.58、0.63、248.63、2.69及 1.39，见表2和图1～6。

表2 异动症危险因素的Meta分析结果Table 2 The outcomes of Meta analysis of risk factors for dyskinesia

图1 发病年龄的森林图Figure 1 Forest plot of the onset age

图2 病程的森林图Figure 2 Forest plot of PD duration

图3 H-Y分级的森林图Figure 3 Forest plot of H-Y grading

图4 每日左旋多巴等效剂量森林图Figure 4 Forest plot of evodopa equivalent dose daily

图5 左旋多巴治疗时间森林图Figure 5 Forest plot of levodopa treatment time

图6 性别的森林图Figure 6 Forest plot of sex

2.3 发表性偏倚的Egger检验结果 各危险因素Egger检验的P＞0.05，且截距的95%可信区间均包含0，故不存在发表性偏倚，见表3。

2.4 敏感性分析结果 对研究资料分别采用固定效应模型和随机效应模型进行计算，其结果的一致性可在一定程度上反映合并结果的可靠性。分别用两种效应模型计算各危险因素合并效应量及95%可信区间，所得结果均相似，说明本次研究的结果稳定性较好，见表4。

表3 发表性偏倚的Egger检验结果Table 3 The results of Egger’s test for publication bias

表4 固定效应模型和随机效应模型计算结果比较Table 4 Comparison of computing results between fixed effect model and random effect model

3 讨论

经过严格筛选，本文在纳入国内8篇关于帕金森病并发异动症危险因素的研究论文的基础上，运用Meta分析的方法，系统评价异动症的危险因素。结果显示，发病年龄、病程、H-Y分级、每日左旋多巴等效剂量、左旋多巴治疗时间及女性是帕金森病并发异动症的危险因素。

左旋多巴长期治疗可以逐渐诱发不自主的异动症发作，左旋多巴引起的异动症的神经机制和回路仍有部分不明。异动症可以被认为是起源于基底节并被传递到丘脑和皮层运动区异常模式的结果。然而，不仅有纹状体皮层运动回路，而且还有其他相互联系的通路与其发病机制有关。Herz等[9]应用功能磁共振成像来描绘帕金森病患者的剂峰异动症的出现，帕金森病伴异动症患者显示了运动前区和壳核对左旋多巴的即刻超敏反应，预示着神经网络无法抑制不自主运动障碍的活动。Koch等[10]在一组晚期帕金森病患者的小脑外侧应用重复经颅磁刺激，探讨重复经颅磁刺激对小脑皮层回路的调节是否会导致左旋多巴摄入引起的运动障碍状态的改变。研究表明，小脑持续θ短阵快速脉冲刺激对帕金森病患者伴发左旋多巴诱发的运动障碍具有抗动作用，可能是由于小脑丘脑皮质通路的调节。

由于异动症限制了药物治疗的有效性，导致部分患者的残疾和生活质量下降，因此了解左旋多巴治疗的风险是很重要的。本文显示异动症的发展取决于6个临床危险因素，即帕金森病发病年龄较早、疾病持续时间较长、病情较严重的患者、较高左旋多巴等效剂量、持续时间较长的左旋多巴治疗、女性等。

在帕金森病中，左旋多巴长期治疗与异动症的发展有关。对于异动症的发生率还没有明确的共识，但是一项对先前发表的左旋多巴治疗系列的分析表明，使用左旋多巴治疗4～6年，大约有40%的可能发生异动症[11]。

异动症风险随年龄增长而降低。Kumar等[12]报道称，5年左旋多巴-异动症发生率随数十年间距的年龄增长而降低：40～59岁之间的发生率为50%，60～69岁为26%，70岁或以上为16%。其他显示，随着帕金森病在40岁前发病，5年左旋多巴治疗后异动症的发生率超过90%[13]。

异动症的风险随着左旋多巴等效剂量的增加而显著增加，而且病情较严重的患者可能更容易出现异动症。这可能反映更严重的帕金森病，需要更大剂量的多巴胺能药物。对于异动症有左旋多巴等效剂量阈值，高剂量更有可能超过这个阈值。高累积左旋多巴剂量和较高累积左旋多巴等效剂量（左旋多巴加普拉克索）与异动症的早期发生有关。这表明，应该避免使用超过有效控制帕金森病症状所必需的高剂量的多巴胺能药物。

异动症的治疗策略包括：推迟左旋多巴治疗、抗运动障碍药治疗、使用一种可以提供持续多巴胺能刺激的治疗或给药系统，或者是使用靶受体与异动症机制有关的新药。多巴胺受体激动剂如普拉克索或罗平尼咯治疗允许左旋多巴延迟使用[14]。