维生素C在疼痛治疗中的研究进展

刘尧　熊苗苗　陈雅洁

[摘要] 维生素C（VitC）又称抗坏血酸，是人体内的高效抗氧化剂，在机体多种生物合成过程中发挥着重要作用。维生素C缺乏普遍存在于各种患者中，如创伤、感染以及癌症患者。最近许多临床研究表明，静脉应用高剂量VitC能够预防骨折后复杂区域性疼痛综合征的发生，也可以缓解带状疱疹急性期疼痛，并且能够有效地降低带状疱疹后神经痛的发生率。此外，高剂量VitC可以减轻晚期癌症患者的疼痛，延长患者生存时间。众多专家已提出几种关于VitC缓解疼痛的机制，但目前仍存在争议。总而言之，VitC在减轻急、慢性疼痛中表现出了安全且有效的作用。

[关键词] 维生素C；骨骼相关疼痛；帶状疱疹神经痛；癌痛；术后疼痛

[中图分类号] R977 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）11（c）-0036-04

[Abstract] Vitamin C （VitC）， also known as ascorbic acid， is a highly effective antioxidant in the human body and plays an important role in many biosynthetic processes. VitC deficiency is highly prevalent in a variety of patients， such as patients with trauma， infection， and cancer. Many recent clinical studies have shown that intravenous high-dose VitC can prevent the occurrence of complex regional pain syndrome after fracture. It can also relieve the herpes zoster pain and reduce the incidence of postherpetic neuralgia. In addition， the high-dose VitC can reduce pain in patients with advanced cancer and extend their survival time. Many experts have proposed several mechanisms for relieving pain in VitC， but they are still controversial. All in all， VitC has shown a safe and effective effect in relieving acute and chronic pain.

[Key words] Vitamin C； Orthopedic pain； Shingles-related neuralgia； Cancer-related pain； Postoperative pain

目前，国际疼痛研究学会（IASP）提出的疼痛新定义“一种与组织损伤或潜在组织损伤相关的感觉、情感、认知和社会维度的痛苦体验[1]”，从“生物-心理-社会”医学模式的角度将社会性加入到疼痛的新定义中。疼痛作为第五大生命体征，是一种主观感受，且常常受到患者的精神状态、社会环境以及文化背景等多种因素的影响[2]。近年来，与维生素C（VitC）相关的临床研究主要围绕骨骼相关疼痛、带状疱疹神经痛、癌痛以及手术后疼痛，也已证实VitC缺乏在这些疾病中起到重要的作用[3]。流行病学研究[4-6]表明普通人群中VitC缺乏比较少见，但对于手术患者、危重患者以及癌症患者则非常常见。创伤、外科手术以及严重感染的患者血浆VitC浓度显著下降，在癌症患者体内甚至完全缺失[7-8]。健康人群每天摄取100～200 mg VitC即可使血浆浓度达到饱和状态[9]，而手术和危重患者则需要更高的剂量才能使血浆浓度达到标准状态。本文通过总结近年来国际上关于VitC在疼痛治疗中的研究，分析VitC的潜在镇痛机制，强调在未来研究中需要更好地了解口服和静脉使用VitC的药代动力学，为VitC在疼痛治疗中的应用提供更多参考。

1 VitC与骨骼相关疼痛

VitC主要应用于骨科疾病的复杂区域疼痛综合征（CRPS）、类风湿性关节炎（RA）、骨性关节炎以及骨质疏松引起的疼痛。其可对骨骼系统的细胞产生多种调节作用，包括成骨作用，促进软骨形成和生成破骨细胞等[10]。

CRPS为四肢创伤后常见的并发症，其临床表现为患肢肿胀、血管舒缩异常、汗液分泌异常、运动功能障碍等[11]。Zollinger等[12]研究表明VitC与降低反射交感性营养不良（RSD）的风险具有相关性。美国骨科医师协会（AAOS）已推荐桡骨远端骨折（DRF）的患者应用VitC以预防CRPS，也有高质量的Meta分析结果支持每天口服VitC（0.5 g以上）作为手腕骨折保守和手术治疗后CRPS的预防措施[13]。

RA的主要特征为慢性关节滑膜炎[14]，RA患者的VitC平均水平低于健康对照组的一半。VitC有两种生物活性形式，包括抗坏血酸（AA）和脱氢抗坏血酸（DHA）。AA被氧化后形成不稳定的DHA，且后者迅速分解为草酸并通过尿液排泄；DHA可被血浆中的还原型谷胱甘肽还原成AA。Joseph等[15]通过液态色谱法比较了RA患者和健康者血清以及关节液中AA和DHA的浓度，发现RA患者血清和关节液中AA水平降低，DHA的水平升高；其原因是异常氧化反应降低了谷胱甘肽的水平，从而降低了DHA转化为AA的速率。因此，提高RA患者血浆VitC浓度可起到对抗氧化剂和氧自由基的作用。

骨质疏松导致疼痛的原因主要是骨小梁变细、数目减少，造成残存骨小梁负荷加重，导致其断裂出现微骨折，产生骨内瘀血。最近的流行病学研究[16]也已经表明VitC缺乏患者骨质减少，从而导致其骨质疏松和骨折的风险增加。故补充VitC也应被加入骨质疏松疼痛患者的治疗方案中。

2 VitC与带状疱疹神经痛

带状疱疹（herpes zoster， HZ）是由水痘带状疱疹病毒再活化引起的一种急性炎症性皮肤病，往往伴随着剧烈的疼痛。老年HZ患者中有接近半数的患者发展成为带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia， PHN）[17]。HZ和PHN患者血浆VitC较低，这与HZ早期病毒感染引起严重的氧化应激，促进神经元细胞凋亡以及在疾病进展期间VitC对活性氧簇（ROS）的解毒使得其利用增加有关。VitC是病毒特异性细胞免疫中的第一线血浆抗氧化剂，并且在免疫细胞和神经元周围的浓度更高，表明其在带状疱疹疼痛中具有积极的作用。

VitC在减轻急性期带状疱疹疼痛中的积极作用。Chen等[18]每天静脉注射2.5 g VitC治疗1例顽固性PHN的患者。1周后该患者疼痛明显减轻，同时发现血浆VitC水平从治疗前的4.9 mg/L升高至14.9 mg/L，3个月后其血浆浓度为11.6 mg/L，并且疼痛未复发。VitC可促进皮损恢复，同时快速、明显地降低了患者的疼痛强度，且在后期随访中未出现疼痛复发，也未出现任何并发症[19-20]。

然而，VitC的疗效也存在许多争议。2016年发表的关于评价静脉给予VitC对HZ急性期疼痛的疗效及其对PHN预防作用的研究[21]，认为VitC不能缓解HZ急性期疼痛，但对降低PHN的发生率是有效的。

3 VitC与癌痛

疼痛是癌症发展过程中最令患者恐惧的症状之一，很多癌症患者化疗期间由于VitC显著降低而出现类似坏血病的症状，其原因可能是化疗药物干扰VitC的摄取和吸收[22]。静脉输注VitC （10 g/d）10 d后开始长期口服，癌症晚期患者的平均生存率显著提高，随后很多临床研究结果也证实了VitC在杀伤肿瘤细胞并抑制肿瘤转移及再增殖活性方面的积极作用[23-25]。

藥代动力学研究[26]显示，静脉给药在血浆中产生的VitC浓度是口服给药的几十甚至几百倍，而绝大部分肿瘤细胞不能直接运输VitC进入细胞，必须通过氧化形式的脱氢抗坏血酸来转运吸收。VitC在低剂量的时候是一种抗氧化剂，能有效地消除许多细胞外和细胞内生物反应过程中产生的自由基。但当血浆中VitC浓度在1 mmol/L以上时，达到药理浓度的VitC能够在细胞外间隙生成活性氧类自由基[27]。肿瘤细胞中的抗氧化酶较正常细胞少，故高浓度的VitC在肿瘤细胞中生成的氧自由基能与肿瘤细胞中关键的细胞分子和细胞器发生相互作用，形成氧化降解复合物，选择性地损害肿瘤细胞的活性而不会对正常细胞产生损伤[28]。不同的研究中VitC的使用剂量不同，但都是为了使其血浆浓度达到药理浓度并延长其对肿瘤细胞的作用时间，从而杀伤肿瘤细胞并抑制肿瘤的转移及再增殖活性。虽然VitC抗肿瘤的分子机制还在进一步的研究中，且目前也尚未形成统一的应用高剂量VitC抗癌疗法方案和指南，但其已显示出良好的应用前景，国内外的医疗工作者也已将其作为临床肿瘤治疗补充和替代疗法之一。

4 VitC与术后疼痛

术后疼痛不仅给患者带来身体上的痛苦和心理上的负担，而且可能会对体内各系统产生不良影响，严重影响患者的术后康复[29]，临床上迫切需要有效措施来预防和治疗术后疼痛。急性术后痛的有效管理可大大降低慢性术后痛的发生率。因此，目前大量临床试验研究术后急性疼痛，且以预防性镇痛为重点[30]。

VitC可通过清除术中氧化应激所产生的ROS减轻患者术后疼痛具有积极的作用，且不会发生如阿片类药物和非甾体类抗炎药引起的严重不良反应。Kanazi等[31]研究VitC对腹腔镜胆囊切除术后吗啡使用的影响。试验组在麻醉诱导前1 h口服2 g VitC，对照组口服相同剂量的安慰剂，结果VitC组术后吗啡消耗量显著低于安慰剂组。Jeon等[32]评估了术中静脉滴注VitC（50 mg/kg）对腹腔镜下结肠切除术患者术后疼痛的影响；随后Ayatollahi等[33]进行了相似的研究以评价术中输注3 g VitC对扁桃体切除术患者术后疼痛的影响。两项研究结果均显示VitC治疗组患者术后24 h内疼痛评分以及阿片类药物消耗量低于安慰剂对照组，且术中血流动力学未受到明显影响，也未发生任何严重并发症。

5 VitC的潜在镇痛机制及不良反应

目前，VitC的镇痛机制尚未形成共识，其潜在的镇痛机制包括以下四点：①VitC是一种有效的抗氧化剂，可以清除机体在受到感染、创伤以及手术等应激反应时所产生的活性氧，从而保护细胞和组织免受氧化损伤[34]。②VitC可以显著提高中枢神经系统中多巴胺转化为去甲肾上腺素的效率，从而增强去甲肾上腺素对伤害感受性传递的下行性抑制作用[35]。③VitC可通过增强腺苷酸环化酶-环腺苷-磷酸系统增加新生大鼠下丘脑神经元中β-内啡肽产生和释放，从而参与疼痛的调节[36]。④VitC具有的抗炎特性能显著降低机体C反应蛋白和促炎细胞因子的产生，并且具有直接的抗病毒作用，可显著降低带状疱疹病毒感染早期的疼痛[37]。虽然研究认为VitC在所有维生素中安全性最高，但高剂量给药也会引起一些不良反应，如嗜睡、疲劳、血糖升高、静脉刺激以及恶心呕吐等。此外，长期使用VitC还可增加钙、铁和锰在尿液中的排泄，增加肾结石的风险。VitC的代谢终产物是草酸盐，长期高剂量使用有导致草酸盐肾病甚至肾衰竭的风险。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症的患者使用高剂量VitC后可能会发生溶血[38]。总之，除了在具有肾损伤或G6PD缺乏症的患者应用VitC后出现的已知并发症之外，静脉应用高于一般剂量的VitC是非常安全的[39]。

6 小结

随着研究的不断深入，VitC在疼痛治疗中表现出安全、有效的特点。临床研究均选用静脉途径给药，但用药剂量差异较大，从几克到几十克不等，且用于恶性肿瘤患者的剂量往往更大。目前尚无可靠的临床证据或指南明确推荐的剂量，这还需进一步深入研究。未来的研究应克服早期研究的局限，进一步确定最佳的给药途径（口服或静脉），不同疾病、不同程度疼痛的有效剂量和给药周期，以及VitC的药代动力学和确切镇痛机制，为VitC在疼痛治疗中的应用提供更丰富的科学依据。