人工智能在胰腺肿瘤成像中的应用及挑战

马超 边云 陆建平

海军军医大学附属长海医院影像医学科，上海 200433

【提要】 肿瘤诊治策略需要整合影像学及多种临床数据。尽管医学检测技术及治疗手段有较大进步，由于胰腺肿瘤的多样性、患者间个体差异及对治疗的反应不同，对胰腺肿瘤的诊断、表征和监测仍存在巨大挑战。影像学是临床上肿瘤评估最常用手段，其主要依赖于医师对医学影像图像的视觉判断，而影像图像的解释又可以通过计算机分析来加强。未来人工智能(AI)有望在胰腺肿瘤定性解释方面取得突破，包括监测肿瘤随时间的进展，判断肿瘤病理、基因和生物学行为，预测临床预后等。AI也可以改变影像检查及分析的工作流程，提高工作效率。

上世纪60年代，美国学者Ledley首次将数学模型引入临床医学，提出了计算机辅助诊断(computer-aided diagnosis, CAD)的概念[1]，其工作流程是通过搜集患者一般资料和检查资料进行医学信息量化处理和统计分析，提高诊断的准确率。现在人们常说的CAD主要是指基于医学影像学的传统计算机辅助技术。上世纪90年代以来，模仿人脑神经元工作原理的数学方法构建的人工神经网络模型的(artificial neural network，ANN)出现 ，已成为当前最先进的人工智能技术(artificial intelligence, AI)之一[2]。利用AI从医学影像图像中提取高通量特征在肿瘤的诊断、表征和预测等方面表现出巨大潜力，从而发展了目前非常流行的影像组学方法。该方法是2012年由荷兰学者Lambin等[3]首次提出，近几年其概念不断被完善，即高通量地从影像图像中提取并分析大量高级的定量影像学特征[4-5]。相较于传统的临床诊断中医师从视觉上解读医学图像，影像组学可深入挖掘出图像的特征用于提供临床决策支持。随着对ANN研究的深入，2006年Hinton等[6]提出深度学习(deep learning, DL)方法，其在自动驾驶、语音识别等工业应用中表现出强有力的发展趋势。在医学影像应用中，为了实现影像图像自动特征提取，卷积神经网络(convolutional neural network, CNN)方法应运而生，基于该方法的深度学习也已成为人工智能的热门研究领域之一[7]。影像组学和深度学习都是AI的应用范畴，其在临床医学中的应用已远远超出早期CAD系统所解决的范围，能够无创性地用于肿瘤诊断、疗效评估及预后预测等。2019年Bi等[8]详细介绍了AI在4类肿瘤疾病(肺部、头部、乳腺、前列腺)影像应用中的主要发现，指出在推动AI临床应用及影响未来癌症治疗方面，各方的合作越来越紧密。

一、AI在胰腺肿瘤中的辅助诊断

肿块型慢性胰腺炎和胰腺癌具有类似的临床及影像特征，两者鉴别仍是难题。依靠超声引导下穿刺活检具有有创性，也存在假阴性的可能。Sǎftoiu等[9]基于多中心超声内镜弹性成像的ANN分析对47例肿块性慢性胰腺炎和211例胰腺癌进行鉴别诊断研究，得到的训练集和测试集准确率分别为91.14%和84.27%。高绥之[10]通过对231例胰腺癌术前CT图像的1 029个影像组学特征进行分析，可在术前准确地预测胰腺癌淋巴结转移状态(训练建立的放射组学列线图模型集和验证集的ROC曲线下面积分别为0.92和0.91)，进一步对其中145例患者的门脉期CT影像组学特征进行分析发现，建立的模型对胰腺癌驱动基因KRAS、TP53、SMAD4、CDKN2A的突变情况皆能作出较准确的分类，ROC曲线下面积(AUC)为0.74～0.87。Hanania等[11]通过术前CT图像的360个影像组学特征来预测导管内乳头状黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm, IPMN)病理亚型，建立的影像学标记组较单一影像学特征准确率大大提高，灵敏度和特异度分别从85%和68%(AUC为0.82)提高到97%和88%(AUC为0.96)。Attiyeh等[12]基于103例分支胰管型IPMN的CT图像分析研究表明，单纯基于影像学特征模型的预测能力已超过临床数据模型(AUC分别为0.76、0.67)；联合术前影像组学特征和临床数据的风险预测模型总体AUC达到0.79。Permuth等[13]也运用影像组学特征联合血浆中miRNA表达提高预测IPMN病理亚型的准确率(AUC为0.92)。准确诊断胰腺囊性肿瘤(pancreatic cystic neoplasm，PCN)对避免过度治疗(如不必要的手术)具有重要指导意义，尤其是浆液性囊性肿瘤(serous cystic neoplasm，SCN)。一项研究纳入了260例手术切除的PCN，其中包含了102例SCN，术前正确诊断的SCN仅为31例(30.4%)，超过2/3的SCN患者接受了不必要的手术，研究者通过提取409个CT影像学特征建立诊断模型，显著提高了SCN诊断率(验证组AUC为0.837)[14]。胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms, PNEN)需参考Ki-67指数/核分裂数及肿瘤尺寸以确定相应的诊断与治疗策略，也可通过内镜超声引导下细针穿刺对肿瘤诊断及分级。Li等[15]利用CT纹理特征分析发现偏度、均数、部分百分位数等在乏血供PNEN与胰腺癌间差异有统计学意义。基于CT影像的纹理特征参数也可用于鉴别PNEN与胰腺转移性肾细胞癌[16]，以及区分富血供PNEN与胰腺内副脾，其诊断效能高于传统影像学分析[17]。

一项研究利用CT图像纹理特征进行PNEN分级，在结合熵值和标准CT特征建模后，对G1、G2/G3级肿瘤区分的准确率为79.3%[18]。另一项基于100例PNEN的CT纹理特征分析可以区分G1、G2、G3级肿瘤，其中峰度值诊断G3期肿瘤的AUC为0.924(灵敏度和特异度分别为82%和85%)[19]。虽然上述结果需要进一步前瞻性研究验证，但AI体现出在胰腺肿瘤无创性诊断方面的价值越来越明显，将其用于临床决策中可以减少良性肿瘤的过度治疗。

二、AI在胰腺肿瘤中的疗效评估

不同胰腺肿瘤的治疗方法往往不同，且患者存在治疗反应的个体差异，利用AI研究胰腺肿瘤标准化治疗后的生物学行为及疗效具有重要临床意义。在胰腺癌患者治疗疗效评估研究中，Chakraborty等[20]提取了255个术前CT图像特征，对35例接受吉西他滨新辅助化疗后行手术联合吉西他滨辅助化疗的患者生存期进行预测，发现基于梯度方向和强度的角度共生矩阵模型对患者2年期生存期(<2年或>2年)的区分能力最好(AUC为0.90，准确率为82.9%)。对放射治疗的胰腺癌患者，治疗前CT图像影像组学特征模型能较好地预测病灶局部控制以及患者总体生存情况[21]。Yun等[22]基于88例胰头癌患者术前CT图像的直方图和灰度共生矩阵的纹理分析，发现纹理参数在复发组和非复发组中有显著差异，并且在多变量Cox回归分析中，多个参数(筛选值0和1的标准差、筛选值1.5的对比度等)与无病生存率和淋巴结转移显著相关。

三、AI在胰腺肿瘤中的预后预测

越来越多的证据表明，AI可以通过影像学特征及模型预测胰腺癌患者治疗后的生存期。Sandrasegaran等[23]研究了60例不可切除胰腺癌患者的CT纹理特征，发现阳性像素平均值、峰度、商和偏度与患者总体生存情况相关。阳性像素平均值>31.625和峰度>0.565的胰腺癌患者有更差的总生存率。峰度值越大表明肿瘤异质性越高，其可能影响肿瘤对全身或局部治疗的反应能力。Walczak等[24]基于ANN预测有无手术切除的胰腺癌患者术后7个月生存率，灵敏度和特异度分别为91%和38%。该方法对患者和外科医师来说都是有价值的，可以为胰腺癌患者临床治疗策略的选择提供参考，以提高患者的生活质量及延长生存期。

四、AI在胰腺肿瘤成像中的发展前景

传统影像学评估胰腺肿瘤主要依赖于定性特征，如肿瘤密度，强化模式，瘤内有无出血、坏死和钙化，肿瘤边缘特征，肿瘤与周边组织的解剖关系及对周围组织的影响。以影像组学及深度学习为代表的AI技术的发展，对图像特征包括形态、纹理、强度等信息的挖掘更为丰富和深入，AI量化出人类肉眼无法识别到的图像信息，从而加强临床决策[4,8]。作为无创的手段，在医学影像领域将发挥重要作用。

AI将对临床工作流程进行优化和简化。对于胰腺肿瘤来说，CT、MRI是最为常用的影像检查手段，AI不仅仅应用于疾病诊断[25]，许多临床环节都涉及到影像分析，特别是对MRI检查来说，AI应用于自动化、智能化扫描及标准化诊断报告生成可大大提高临床工作效率及质量。此外，AI还可以将多个数据流聚合成功能强大的诊断系统，涵盖影像图像、基因组学、病理学及电子健康档案等。

AI将优化肿瘤分割。在目前的临床实践中，肿瘤通常是手动分割而定义的，尽管手动分割是目前研究的金标准，但分割结果的好坏并无评判或统一标准[26]。即使熟练的专家在图像分割中也存在偏倚[27-28]，同时手动图像分割需花费较多时间和精力。AI具有通过自动分割显著提高肿瘤测量的效率、重现性和质量的潜力。随着计算速度的增加和AI算法效率的提高，肿瘤病变的未来分析很可能不需要单独的分割步骤，并可通过AI算法直接评估全身成像数据。

AI的应用需要多中心大样本研究结果来验证。尽管AI在胰腺肿瘤中的大多数应用研究尚未得到有效再现性和普遍性的验证，但结果已显示AI在临床应用表现出巨大潜力。AI在胰腺肿瘤应用中尚不成熟，从原始图像的采集到模型建立,有许多问题亟需解决。尤其是现有的研究数据大多来源于单一机构，样本量小且其结果未得到广泛验证。另外，图像来源的异质性对AI在临床应用有一定限制。因此，需要建立统一的成像标准、开展多学科合作、多中心研究，从而建立精准的、稳定的胰腺肿瘤诊断、预测手段，更好地应用于临床和服务患者。

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