孕妇吸烟对子代肺结构以及功能发育的影响

顾建军 龚道辉 王玉秀 迟焙元 闵凌峰

孕妇吸烟对胎儿及儿童健康有多方面不利的影响。尽管采取了多种戒烟措施，但仍约有11%的妇女在怀孕期间继续吸烟，使得胎儿在子宫内受到烟雾暴露。孕妇吸烟可导致胎儿畸形、生长受限及低出生体重、婴儿猝死综合征、神经精神系统、呼吸系统等疾病。本文就孕妇吸烟对子代肺部影响：如肺部发育、肺功能改变、儿童喘鸣及哮喘、呼吸道感染风险增加等方面展开阐述。

一、孕妇吸烟可影响子代肺发育

烟草烟雾含有数千种化合物，近年来众多研究显示，孕期吸烟，烟雾刺激可影响子代肺发育：①尼古丁作为其主要成分之一，可通过胎盘屏障进入胎儿循环，与胎儿肺中的烟碱乙酰胆碱受体(Nicotinic acetylcholine receptor, nAChRs)相互作用，这可能导致子代的肺结构和功能发生变化；②尼古丁还可以诱导胎儿肺内神经内分泌细胞增生，刺激nAChRs表达增高，影响子代肺发育。

nAChRs是由五个跨膜亚基所组成[1]。有证据表明，孕期香烟烟雾刺激可增加胎儿肺部、气道软骨以及血管中α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7 nicotinic acetylcholine receptor, α7nAChR)的表达[2]。最近一项关于胎儿和婴儿猝死病例肺组织的研究也发现，免疫组化染色结果显示母亲吸烟的子代肺中α7nAChR的表达明显增高，且与胎儿肺发育不全呈正相关[3]。这与在动物研究中，小鼠产前尼古丁暴露导致成年期用力呼气流量减少，但α7nAChR敲除小鼠中没有出现这种情况相一致[4]，均证明了孕期吸烟可刺激子代呼吸系统α7nAChR表达增加影响子代肺发育。

胆碱能自分泌环是孕期胎儿肺发育的重要过程之一，乙酰胆碱是其中主要成分之一，有研究显示，孕期长期香烟烟雾刺激，可导致胎儿肺实质表面胶原蛋白的积聚，促进肺表面活性蛋白基因表达的上调，诱导胎儿肺内神经内分泌细胞增生[5]，进而促进胎儿肺组织中乙酰胆碱的合成。此外，有研究发现肺中的非神经元细胞可合成乙酰胆碱，在肺发育中胆碱能自分泌环中起重要的作用，Proskocil等[6]研究发现产前孕妇尼古丁接触可能通过改变这种自分泌胆碱能循环的作用而影响肺发育。

血管生成对于正常肺发育期间的肺泡化是至关重要的，而血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，可在体内诱导新生血管形成，在肺发育中扮演非常重要的角色，已经有众多研究显示，香烟烟雾刺激可影响VEGF的表达[7]。Jiang等[8]研究结果显示长期孕期大鼠长时间尼古丁暴露，可降低子代大鼠血管VEGF的表达，进一步影响子代大鼠肺部结构的发育。Petre等[9]研究同样发现孕期香烟烟雾暴露，子代肺血管内皮生长因子减少，从而影响肺的发育。这些研究结果表明，孕期母亲香烟烟雾暴露可降低子代肺血管VEGF的表达,最终影响子代肺的发育。

香烟烟雾暴露还会导致子代肺间质组织的增殖，从而影响肺的生长发育。Unachukwu等[10]的研究发现孕期接触香烟烟雾的孕鼠，它们所生的子代小鼠肺容量减少，可能与肺间质组织丧失和细胞增殖减少相关，并且他们通过肺组织基因检测还发现烟雾可诱导Rho-GTP酶依赖性肌动蛋白细胞骨架信号的上调，其可导致子代肺组织完整性的丧失。England 等[11]同样在非人类灵长动物研究中发现，孕期接触香烟烟雾暴露，它们子代肺的尺寸及体积也减少。这些均进一步说明孕期母亲吸烟可影响子代肺部发育。

香烟烟雾刺激下氧化-抗氧化失衡导致氧化应激在肺部疾病发生发展中的作用目前已经明确，同样的，已经有研究表明孕妇吸烟增加胎儿体内氧化应激水平，降低了肺部的抗氧化能力，促进肺部纤维化，使得肺部过早老化[12]。Guzel等[13]的研究也发现了产前接触香烟烟雾暴露的幼鼠，肺部氧化应激水平增加，从而造成肺部氧化损伤，肺病理切片发现肺泡间隔增厚，部分气管、支气管变性，管腔出现细胞碎片和透明膜形成，并且在他们的应用了抗氧化剂动物组中没有出现这一现象。

二、孕期吸烟可影响子代肺功能

众所周知，香烟烟雾刺激是肺部疾病主要诱因之一，大量研究显示孕期长期香烟烟雾暴露可影响子代肺结构的发育，主要表现在，其一方面影响胎儿肺泡化形成，从而使得肺泡数量的减少，另一方面其还可以造成胎儿肺泡-支气管附着物减少，进而可能导致气道狭窄，这均对肺功能有一定的影响。有研究显示儿童肺功能的减少可能与胎儿气道/肺结构改变有关[12]。近期的一项出生队列研究表明，怀孕期间吸烟的孕妇其子代的气道阻力明显增加，且1 s内用力呼气量减少(forced expiratory volume in 1 s, FEV1)/用力肺活量(forced vital capacity, FVC)比率减少[14]。几项针对纵向肺功能检测的出生队列研究表明，孕妇在怀孕期间吸烟与子代呼气流量持续性受损有关。Moshammer等[15]研究了2万多名欧洲和北美6至12岁儿童，发现子宫内烟雾暴露与子代肺功能下降有关，中期平均呼气流量下降4%，肺功能变差的风险增加40%。在最近一项21年随访的前瞻性研究中表明，母亲怀孕期间吸烟，她们的男性后代在21岁时FEV1(和FEF(25-75)(forced expiratory flow between 25% and 75% of FVC，FEF(25-75)))的减少一直持续[16]。Shagiwal等[18]研究了3 347名10岁儿童，发现与成人相关的肺功能遗传变异与子代肺功能相关，且母亲在怀孕期间吸烟致儿童FEV1，FEV1/FVC和FEF75进一步降低。Stocks等[19]还发现在胎儿出生时和任何明显的产后烟雾暴露之前，母亲吸烟出生的婴儿显示肺功能下降，呼吸流量和呼吸顺应性下降，以及潮气呼吸模式改变。这进一步支持子宫内烟雾暴露对胎儿肺发育的影响。相关的动物研究也得到相似的结果，如Drummond等[20]发现产前暴露于香烟烟雾的小鼠肺功能明显减低。Spindel等[21]也发现产前尼古丁暴露的小鼠肺顺应性和用力呼气流量降低。此外，Joubert等[22]研究发现怀孕期间孕妇吸烟也可致子代发生甲基化，如骨形态发生蛋白(bone morphogenetic proteins, BMPs)在孕妇吸烟与子代肺功能减低之间发挥重要作用。以上均证明了孕期香烟烟雾刺激可影响子代肺功能的发育。

三、孕期吸烟可增加子代肺部疾病的发生

孕期母亲吸烟可影响子代肺结构的发育，进而影响子代肺功能，同样的，其还可大大增加子代肺部疾病的发生率，其中主要包括儿童喘鸣及哮喘、呼吸道感染风险增加。

1. 儿童喘鸣及哮喘风险增加: 喘鸣及哮喘是儿童期最常见的一种慢性健康问题，孕期母亲吸烟烟雾刺激是其主要危险因素[23]。Galobardes等[24]研究表明香烟烟雾暴露是哮喘主要的危险因素。Hallit等[25]对18 041名儿童的出生队列研究发现孕妇吸烟是后代出生后一年内持续性或间歇性哮喘发作的危险因素。其他出生队列研究同样发现，母亲在怀孕期间吸烟，其子代哮喘发病率更高[调整HR1.79(95%CI1.20～2.67)][26]。Den等[27]对6 007名儿童调查发现怀孕期间持续吸烟的母亲，她们所生的儿童出现早期和持续性喘鸣的风险增加(OR1.24，95%CI1.01～1.52；OR1.48，95%CI1.13～1.95)及哮喘发生增高(OR1.65，95%CI1.07～2.55)。且最近的一项Meta分析报告，孕妇吸烟显着增加了所有年龄组儿童的哮喘风险；分析发现，14项研究的合并比值比显示2岁及以下儿童的喘鸣增加[OR1.41(95%CI1.19～1.67)]；2岁及以下儿童哮喘风险升高[OR1.85(95%CI1.35～2.53)]和5～18岁儿童哮喘风险显着升高[OR1.23(95%CI1.12～1.36)][28]。

孕妇吸烟导致子代哮喘发病的风险增加，临床已经得到证实，但具体作用机制目前尚不明确。一项动物研究显示，怀孕期间母体烟雾暴露可增加子代气道重塑，过敏性气道炎症和气道高反应性[29]。Southam等[29]研究显示乙酰胆碱反应性与气道平滑肌增厚有关。然而在Elliot等[30]的一项研究中，来自烟雾暴露母豚鼠的后代乙酰胆碱氯化物反应性的增加与平滑肌面积增加无关，这可能与他们发现在豚鼠出生后21 d平滑肌层厚度尚未出现明显变化有关。此外，Kabesch等[31]采用出生队列研究发现子宫内烟雾暴露出生的后代发生c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase 2, JNK2)低甲基化，可使迟发性哮喘风险增加40%。

2. 呼吸道感染风险增加： 孕妇吸烟影响胎儿的肺部结构发育，致使出生后的子代呼吸道感染的机率增加[32]。有研究发现子宫内烟草暴露导致后代免疫功能受损，引起Th1与Th2反应失衡，增加了儿童呼吸道感染的易感性[33]。而且由于气道和支气管的保护机制受损，如黏液纤毛清除能力下降，增加了婴儿对病原体的易感性[34]。Wongtrakool等[35]通过动物研究发现孕鼠尼古丁暴露可减弱新生小鼠肺泡巨噬细胞(alveolar macrophage, AM)吞噬功能，从而增加下呼吸道感染风险。最近的动物研究还发现，产前接触烟雾暴露，致使其子代气道炎症因子增加[36]。母亲吸烟的婴儿在出生时，肺功能就已降低，这可能导致急性呼吸系统疾病，并发感染症状。Stevenson等[37]研究发现孕妇在怀孕期间吸烟会使儿童患细支气管炎住院的风险大大增加。母亲在妊娠期间主动吸烟与婴儿发生毛细支气管炎住院之间存在剂量依赖关系。这一结果表明，特别是在大量吸烟的母亲，吸食香烟数量的减少可能会降低婴儿住院风险。

胎儿肺对子宫内烟雾暴露非常敏感，且已证实尼古丁可穿过胎盘与胎儿肺中表达的烟碱乙酰胆碱受体相互作用。尼古丁可导致胎儿出生后肺功能持久性改变，并从后期的肺功能测定中用力呼气流量的下降中得到证实。肺功能减少可引起儿童喘鸣及哮喘、呼吸道感染风险增加等。因此，母亲吸烟不仅影响自身健康，同样影响子代器官功能的发育，为了子代健康，孕妇更应远离烟草。