晚期转移性鼻咽癌治疗进展

彭迎春 熊莉

（吉首大学医学院 湖南 吉首 416000）

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)在欧洲、北美洲及大洋洲的发病率不足1/100000，但在我国两广、福建及湖南地区的标化发病率达20～30/100000[1]。随着调强放疗的广泛应用，鼻咽癌局部控制率进一步提高，但远处转移并未明显控制。文献报道，初诊时约有4%～10%[2-3]的NPC患者伴有远处转移。远处转移成为鼻咽癌治疗失败的主要原因。本文就晚期转移性鼻咽癌的治疗进展进行综述。

1.全身化疗联合放疗

1.1 鼻咽癌是对化疗最敏感的头颈部肿瘤，晚期转移性鼻咽癌的治疗与化疗方案、周期、放疗均有相关性。但由于缺乏大型Ⅲ期随机对照研究，标准的一线化疗方案尚未确定。2016年张力教授[4]发表在柳叶刀杂志研究：对比吉西他滨+顺铂和氟尿嘧啶+顺铂治疗复发、转移性鼻咽癌的疗效。结果得出吉西他滨+顺铂组的无进展生存（progression-free survival，PFS）、总生存期（overall survival，OS）均明显高于氟尿嘧啶+顺铂组（P≤0.0025）。这一结果可为晚期转移性鼻咽癌患者的一线治疗提供强有力的证据。

1.2 足量全身化疗是转移性鼻咽癌一线治疗基础。一项回顾性临床研究[5-7]提示，接受≥4周期化疗的转移性鼻咽癌患者的PFS、OS均明显延长（P值均＜0.05）。研究发现，接受4～5个周期化疗患者，OS均优于＞6周期或1～3个周期患者（P＜0.01）[8]。因此，对初诊转移鼻咽癌患者，首先推荐4～6个周期的足疗程化疗。

1.3 放疗在转移性鼻咽癌中也占有一定地位。一项多数据回顾性研究中[9]发现接受化疗联合放疗患者的3年生存率显著高于仅接受化疗的患者（P＜0.001)。2014年一项Ⅱ期前瞻性临床研究报道了对转移性鼻咽癌患者采用全身化疗后续贯同步放化疗及维持化疗的疗效[10]。该研究中全组患者的中位总生存期和PFS分别达至43.7和21个月。由此可见，全身化疗联合根治性放疗可进一步改善转移性鼻咽癌患者总生存期。

2.靶向治疗

靶向治疗(molecular targeted therapy)是以肿瘤细胞过度表达的某些标志性分子为靶点，有效干预受该标志性分子调控，从而达到抑制肿瘤生长、进展及转移的效果。对于晚期转移性鼻咽癌治疗来说，靶向治疗是一个新方向及选择，包括以下几种。

2.1 EGFR在包括NPC在内的多种人类恶性肿瘤都存在过表达

有报道称EGFR与NPC预后有关[11]。目前，针对该靶点的治疗药物主要包括西妥昔单抗和尼妥珠单抗。2006年，美国FDA已批准西妥昔单抗用于局部进展期鼻咽癌的治疗。一项研究报道[12]显示远处转移的鼻咽癌患者经过化疗失败后，予西妥昔单抗和卡铂联合化疗，不良反应可耐受。尼妥珠单抗可下调 EGFR的表达，是我国第一个治疗恶性肿瘤的人源化单克隆抗体。目前，尼妥珠单抗的全国多中心Ⅲ期临床试验已开始，期待其具治疗结果。

2.2 血管生成抑制剂

当前，抑制血管生成药物取得显著疗效的是贝伐单抗。贝伐单抗是单克隆抗体，能竞争性抑制VEGF—A并与其配体的结合，从而抑制新生血管的形成而发挥抗癌作用。目前，贝伐单抗已被FDA批准用于结直肠癌、肺癌和乳腺癌患者，在鼻咽癌的治疗价值尚未肯定，需要更多的临床试验验证。另一种为重组人血管内皮抑素(rh-endostatin，恩度)，主要通过直接抑制血管内皮细胞达到抗肿瘤血管生成的作用。2014年温继育[13]研究得出结论恩度联合DP方案一线治疗远处转移鼻咽癌的疗效较好。SFDA已批准其用于晚期非小细胞肺癌的治疗，近年来逐步使用于晚期鼻咽癌中。期待其在鼻咽癌中疗效。

2.3 环氧化酶（COX）-2抑制剂

COX-2是环氧合酶的一个亚型，COX-2在鼻咽癌组织中高表达，通过上调 VEGF的表达而促进NPC血管生成，影响其预后。目前，研究最多的是塞来昔布。Mohammadianpanah等[14]的临床研究提示放疗同步每周顺铂化疗＋低剂量塞来昔布治疗局部晚期未分化型鼻咽癌的有效性和安全性；由于研究入组例数较少，是否能将塞来昔布作为临床应用治疗鼻咽癌，还需进一步临床试验。

3.免疫治疗

PD-1是一个关键的免疫检查点受体，表达于多种细胞中，介导机体的免疫抑制[15]。KEYNOTE-028研究（非随机多对Ib期研究）入组27例复发转移NPC患者，接受帕姆单抗治疗2年或至PD，ORR为22.2%，SD为55.6%，6、12个月的PFS为50%、33.4%。66.7%的患者病灶大小都有一定程度的减小，中位反应持续时间是10.8个月[16]。在晚期或转移性头颈部鳞癌患者观察nivolumab与ipilimumab联合一线应用对比EXTREME方案疗效的Ⅲ期临床试验CheckMate 651也正在进行中。我们期待更多的研究成果为头颈鳞癌患者提供最佳的治疗选择。

4.小结

随着调强放疗及影像学技术越来越成熟，靶区勾画越来越精确，局控率得到提高，但远处转移率并未显著下降，转移性鼻咽癌的治疗成为临床上的重点及难点，目前主要推荐含铂方案的联合化疗，足量化疗以及放疗的介入，均能改善转移性鼻咽癌患者的生存质量。靶向治疗和免疫治疗更是给晚期患者带来了希望。