性激素与围绝经期干眼

李俏莹 陈国孝 刘艳莉

干眼（DE）是一种以泪膜失稳为特征同时伴有眼部症状及眼表损伤的多因素疾病，其发病机制主要以泪膜不稳定、泪液高渗、眼表炎症、损伤以及神经感觉异常等为主[1]。研究显示，围绝经期女性发病率高达89.5%[2]，可以推测该时期女性干眼高发可能与性激素水平分泌异常具有一定相关性。目前临床上常规治疗以人工泪液替代、抗炎等最为常见，可以在短期内达到较为理想的疗效，然而并没有解决泪液产生和蒸发之间不平衡的根本问题。为了更加有效、长期地缓解该时期的干眼症状，国内外学者对性激素的作用机制进行了大量实验和临床研究，有研究者发现性激素替代治疗（HRT）通过调节体内性激素水平能够减轻干眼症状、改善眼表和泪液功能[3]，但是目前仍缺乏较为权威的多中心研究或临床实验来证实其结果的真实性及适用范围。本文将对性激素在围绝经期干眼中作用的相关研究进展作一综述。

1 性激素对围绝经期干眼的作用

泪膜是维持眼表正常结构和功能的关键组成部分，主要有三层构成：睑板分泌的表面脂质层、泪腺分泌的中间水样层以及眼表角膜结膜上皮细胞分泌的内层黏液层，任何一层出现异常都会影响泪膜稳定[4]。

性激素主要包括雌激素、雄激素和孕激素等。女性体内的雄激素水平天生就较男性低，尤其在围绝经期女性中，性腺开始衰退，雌、孕激素水平随着卵巢卵泡的衰竭明显减少，睾酮也以每年1%的速度下降[5]。性激素调节失衡，通过眼表性激素受体介导，破坏泪膜的结构和功能，从而产生一系列眼表组织的病理改变，目前已有大量研究证实，雄激素受体（AR）、雌激素受体（DR）、孕激素受体等存在于人的睑板腺、泪腺及眼表上皮中[6]。

1.1 性激素对睑板腺的影响 睑板腺功能障碍（MGD）被公认为是干眼的关键原因[7]。研究发现，围绝经期妇女的MGD 患病率明显高于绝经后女性，并表现出与围绝经期症状强烈的正相关性[3]。睑板腺是位于眼睑周围的特殊皮脂腺，雄激素和雌激素控制其分化过程，通过调节基因表达和脂质产生影响睑板腺功能[5]。雄激素对睑板腺具有保护作用，雄激素作用于含有受体信使RNA 和雄激素受体蛋白的睑板腺腺泡上皮细胞，与细胞上特定的脂质生产区结合后转录特定的基因从而增加眼表脂质层分布[8]。另外，在因雄激素受体功能障碍而出现完全雄激素不敏感综合征的女性中，观察到人睑板腺分泌中性和极性脂质的模式发生改变，睑板腺导管上皮和眼睑发生了角质化[9]，这些妇女的干眼症状和体征明显加重。然而，研究者在受多囊卵巢综合征影响的高雄激素女性中观察到泪膜破裂试验时间的显著降低[10]，可以推测升高的雄激素水平也可能是MGD 的原因。

绝经前后妇女卵巢分泌功能减退，性激素分泌不足可引起睑板腺分泌活动减弱，泪膜脂质成分减少，水分蒸发过多，引起脂质缺乏型干眼发病率的升高[8]。但Golebiowski[11]发现，血清雌二醇水平升高会导致睑板腺形态和功能的受损。雌二醇在睑板腺中诱导一种不同于睾酮的基因表达模式，睾酮上调支持睑板腺脂质生成的基因的表达，而雌二醇抑制具有这些功能的基因，上调具有相反作用的基因[5]，参与腺泡细胞成熟、迁移和全分泌的基因也可能受到雌二醇的抑制和睾酮的刺激[12]。

1.2 性激素对泪腺的影响 雄激素对泪腺的作用是积极的，雄激素通过刺激转化生长因子（TGF-β）的合成发挥免疫抑制作用，TGF-β 通过减少泪腺中的白介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子（TNF-α）含量避免泪腺受到炎症刺激，而雄激素的缺乏会刺激泪腺腺泡细胞表达自身抗原，引起炎症反应，炎症细胞因子加重泪腺萎缩，而后者进一步促进炎症反应[13]。有研究发现，二氢睾酮的给药可以通过增加总腺体DNA 以及促进蛋白质合成来刺激泪腺分泌泪液[14]。另外，罗春云等[15]在体外培养兔泪腺上皮细胞的研究中，发现雄激素对泪腺上皮细胞的凋亡具有一定的抑制作用，该机制可能是通过抑制MMP-9 的表达诱导细胞凋亡。

Iwasa 等[16]在芳香化酶敲除模型中证实，循环雌激素水平下降引起促炎细胞因子的增加、弥漫性纤维化，泪腺组织发生退行性炎症变化，雌激素的使用可阻止或逆转这些变化，恢复正常的腺体结构并促进泪腺分泌。相反，其他研究提出，雌孕激素可能在泪腺炎症和自体疾病的促进中发挥作用[17]。但另一项通过对小鼠研究的结果表明，雌激素既不促炎也不抗炎[18]。

1.3 性激素对眼表上皮的影响 调查显示，完全雄激素不敏感综合征患者由于雄激素受体的基因突变导致的完全雄激素缺乏，眼表面黏蛋白的表达显着减少，可见雄激素可能对黏蛋白的分泌具有调节作用，雄激素缺乏导致分泌黏蛋白MUC5AC 表达减少的原因可能是杯状细胞密度的改变及功能的受损，而不是杯状细胞数量减少[19]。雌激素的缺乏也是通过改变结膜杯状细胞的密度减少黏蛋白的分泌来引起干眼[4]。

雄激素的作用已被证实是积极的，当围绝经期女性雄激素减少到一定水平后，会破坏睑板腺、泪腺及眼表上皮结构和功能，从而引起甚至加重干眼。而雌激素的作用目前仍存在争议。此外，各种性激素之间如何相互作用来影响干眼也尚无定论，因此关于性激素和眼表结构的相关研究仍需进一步探索。

2 性激素替代治疗的临床研究

性激素对围绝经期妇女干眼的影响逐渐得到重视，性激素替代治疗被认为是治疗干眼的新方法，主要分为全身应用和局部应用。由于雄激素作用的靶器官范围较广，全身使用雄激素会产生如多毛症和男性化等副作用，从而导致其应用范围受限，因此雄激素直接作为眼药水或乳膏局部使用可能可以最大程度发挥其疗效，减少副作用。在一份病例报告中，使用睾酮乳膏治疗3 个月后，泪液脂质层厚度和泪膜破裂时间均恢复正常[20]。目前睾酮类眼药水未被批准用于临床治疗，但是大量基于睾酮的非处方眼药水都被证明具有一定疗效[21]。

雌激素治疗干眼的疗效尚存在分歧。有研究发现，接受HRT 的女性干眼发病率甚至高于未接受此类治疗的个体，尤其是单独使用雌激素的患者[24]。最近一项研究也证实，长时间单纯使用雌激素治疗的妇女比联合使用雌激素和黄体酮治疗的妇女患病风险更高[23]。相反，更多临床证据表明，患者受益于雌激素替代治疗。张素红等[24]证实，围绝经期干眼患者口服雌二醇和黄体酮联合聚乙二醇滴眼液滴眼治疗后，症状明显缓解，其泪膜破裂时间和泪液分泌试验的结果也有明显提高。局部应用雌激素滴剂和软膏也可改善症状和泪膜功能[5]。Rocha[25]推测，研究结果相互矛盾可能与HRT 首次治疗的药物剂量、药物组成和治疗年龄相关。此外，还可能与干眼的具体类型、病情程度以及治疗依从性有关。

虽然HRT 对该时期干眼疗效仍存在争议，但随着性激素在干眼发病中的机制研究不断深入，性激素仍是干眼治疗的一个突破口，开展入组标准和性激素种类、剂量和疗程均统一的多中心大样本量、随机双盲对照研究，将成为未来性激素治疗干眼的研究方向。

3 中医对围绝经期干眼的研究

中医将干眼归属于“白涩症”或者“神水将枯”范畴，医家多以阴津亏虚为其基本病机。古籍中对围绝经期干眼无明确论述，《素问》对围绝经期的生理变化进行了描述，“女子七七，肾气渐衰，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭”，天癸者，阴精也，阴精亏耗，气血津液不足，目失濡养而发为干眼。研究发现，六味地黄丸可能通过增加体内雌二醇的水平达到缓解干眼症状的效用[26]。谢睿[27]运用杞菊地黄汤联合超声雾化治疗可以有效改善围绝经期干眼症状，延长泪膜破裂时间，促进泪液分泌。温勇等[28]采用经络脏腑辨证针刺配合雷火灸方法治疗围绝经期干眼患者能升高血清中雌二醇，降低促卵泡激素和黄体生成素水平，干眼症状的改善明显优于观察组。由此可见，中药及针灸治疗可能通过调整体内性激素水平治疗干眼。

4 小 结

围绝经期女性干眼发病率明显增加，可能是循环中雄激素、雌激素和孕激素相对水平失衡后触发泪腺功能单位形成眼内炎症的结果。但是目前在性激素水平变化引发干眼的机制研究中，缺乏权威性的临床研究，可能与缺乏大样本前瞻性对照研究及随访时间较短有关，特别是雌激素对睑板腺、泪腺及眼表上皮作用的研究观点甚至完全相反，至今尚无统一结论。

人工泪液可缓解干眼症状，若症状较严重，则需要使用抗炎甚至免疫调节疗法。传统医学运用中药及针刺相关穴位，对干眼的改善有效。