结核病患者治疗管理新技术的应用与进展

吴波

根据2018年WHO报道，结核病目前仍然是全球广泛流行的传染病，发病率和死亡率居高不下，2017年中国结核病患者数量仍然位居全球第二位，已成为全球30个结核病高负担国家之一[1]。结核病的治疗需遵循早期、规律、全程、适量、联合5项原则，6个月及以上化疗时间内的患者依从性是保证治疗成功的重要因素，提升治疗依从性是控制结核病疫情的关键措施。依从性不佳会造成患者不规则治疗和中途停药，会导致病情反复、加重或导致耐多药结核病产生[2]，使疫情居高不下、活动性结核病广泛传播。

结核病治疗管理方式以面视下服药(directly observed treatment，DOT)为主。从1990年开始，我国政府逐渐将DOT纳入到全国结核病防治规划主要措施中，对有效提高患者规律用药率意义重大[3]。但在实施过程中由于社会经济发展水平不均、交通不便、患者意识不足、基层卫生资源短缺等原因，造成DOT管理的落实比例比较低，如2004年重庆市的一项研究表明，肺结核患者执行DOT者仅为16%[4]，结合DOT对当地卫生资源造成的严重负担，认为DOT的适用性具有较大局限，全面落实推广具有一定难度[3]。因此，2015年WHO在《消除结核病策略》中明确提出，治疗管理可根据患者意愿选择其他先进的技术和手段[5]。本研究针对近年来出现的一些新的提醒患者服药和复诊的治疗管理技术，譬如电子药盒、手机短信、视频督导等，就其在结核病治疗管理中的进展综述如下。

一、电子药盒

为提升慢性病患者的服药依从性，药盒服药提醒成为一个不断进化的解决方式。电子药盒除了作为容纳药物的容器外，还具备提醒患者服药的功能。早期电子技术不发达时药盒仅有文字时间提示，随着电子技术的发展，电子药盒计时提醒应势而生，先进的电子药盒还具备监测患者取药情况的功能。但直到20世纪70年代，电子药盒才逐渐应用于患者服药提醒[6]，进而应用于结核病治疗管理中，因其适用于社会经济发展水平不高的地区和经济文化水平不高的人群而得到广泛应用，对提升结核病患者服药依从性起到积极作用。

Moulding和Caymittes[7]于2005年对104例潜伏性结核感染患者使用电子药盒进行了服药提醒的研究，发现治疗完成率与第1个月取药率密切相关；其后De Sumari-de Boer等[8]于2015年在坦桑尼亚开展了一项使用电子药盒的研究，纳入了5例HIV感染患者和5例结核病患者，电子药盒如未在指定时间打开，系统则会发送手机短信提醒患者服药，最终6例患者的服药依从性达到了95%以上，9例患者认为电子药盒在治疗管理中起到了提醒作用。

我国开展了全世界最大规模的电子药盒应用于结核病治疗管理的研究。Liu等[9]于2011—2012年在中国开展了一项随机对照试验，使用了电子药盒作为结核病患者的治疗管理工具，该电子药盒可容纳“隔日服药方案”一个月的药量，由医务人员预先设置提醒时间，通过声音提醒服药，电子药盒将记录患者打开药盒的操作，在每个月复诊时，医务人员从电子药盒导出1个月的开盒服药记录并进行评估。该研究电子药盒组共纳入997例患者，DOT组纳入1104例患者，治疗时间均为6个月，以患者漏服率为主要结局指标，最终电子药盒组的漏服率(17.0%)明显低于DOT组(29.9%)，提示电子药盒作为结核病患者的服药管理工具能够明显提升服药依从性和管理工作效率，对降低人力、物力成本意义重大。在此基础上，桓世彤等[10]于2012年纳入432例研究对象，通过对比电子药盒取药记录和患者尿液中抗结核药物残留物的检测结果(实际服药行为)，评估了电子药盒取药记录监测肺结核患者服药依从性的可行性，最终患者24 h内电子药盒的取药记录反映患者实际服药行为的敏感度和特异度分别为99.5%和95.4%，与肺结核患者实际服药行为高度一致。2016年，Liu 等[11]在之前研究的基础上，使用改进后的电子药盒在中国农村地区进一步开展了研究，以验证改进后的电子药盒应用情况，包括使用者的表现、满意程度和可接受程度，最终显示电子药盒在资源有限地区的适用性高，医患双方均能够接受。

以上研究较充分地验证了电子药盒在结核病治疗管理中的作用，对提升结核病患者服药依从性起到了积极作用，为未来结核病患者管理新技术的应用提供了有价值的参考。但由于电子药盒的服药信息需要在定期复诊时由医务人员从电子药盒中导出，不具备通过互联网实时向医务人员传输服药信息的功能，导致获取患者服药信息存在一定的迟滞，提示该技术仍具有进一步完善的空间，相信随着技术的不断完善，该技术未来具有广阔的应用前景。

二、手机短信

随着移动通信技术的发展和普及，手机用户快速增长，根据中华人民共和国工业和信息化部无线电管理局发布的《中国无线电管理年度报告(2018年)》[12]显示，我国2018年移动电话用户总数达到15.7亿户，移动电话用户普及率达到112.2部/百人，使得通过手机短信管理结核病患者治疗成为可能。

Lei等[13]2013年在重庆开展了一项横断面研究，分析了手机短信应用于结核病治疗管理的可行性，结果显示91.1%的结核病患者拥有手机，80.4%的患者使用手机短信，说明手机短信具备应用于结核病治疗管理的基础。目前已有较大规模的随机对照试验来评估手机短信作为结核病治疗管理手段的效果。Liu等[9]2011—2012年的研究显示，手机短信组的漏服率(27.3%)与DOT组的漏服率(29.9%)差异无统计学意义，提示手机短信组的服药依从性与DOT组接近，但手机短信组的患者丢失率要低于DOT组，说明手机短信对结核病治疗管理、患者的追踪与随访意义重大。Mohammed 等[14]2011—2014年在巴基斯坦卡拉奇开展了一项随机对照试验，纳入了2207例患者，结果表明短信提醒的平均回复率为29%，手机短信组和DOT组的治疗成功率差异无统计学意义，但未对患者服药依从性进行研究。另外，Bediang等[15]2013—2014年在喀麦隆开展了一项多中心随机对照试验，手机短信组纳入137例患者，传统方式组纳入142例患者，主要结局指标是治疗成功率和治愈率，结果显示手机短信组和传统方式组的主要结局指标间差异无统计学意义。Hirsch-Moverman等[16]2013—2015年在莱索托开展了一项657例患者的研究，使用手机短信治疗管理HIV与MTB双重感染的患者，结果显示患者的服药依从性并没有明显提升。Ngwatu等[17]在2018年开展了一项系统评价，研究了移动医学手段对结核病治疗管理的影响，其中有4篇文献是手机短信对治疗依从性影响的研究，结果均显示手机短信作为服药提醒方式并未明显提升治疗依从性和治疗结局指标。以上研究显示，手机短信服药提醒并未能提升结核病治疗依从性，可能原因如下：一是定期发送的提醒服药短信可能导致患者不敏感、厌倦，或未开声音而遗忘，失去提醒服药的作用；二是大部分研究采用标准化的短信，缺乏情感关注；三是患者接收到提醒服药短信时，并不方便服药，继而遗忘服药，导致提醒短信无效；四是手机短信提醒服药和确认服药的方式比较简单，功能比较单一，缺乏互动性，导致患者粘性不足。

虽然在手机短信干预结核病治疗管理的研究中并未取得服药提醒可提升结核病患者治疗依从性的明确证据，但在其他疾病领域的应用研究中取得了进展。如Marcolino等[18]开展的系统评价研究显示，手机短信干预可提高1型和2型糖尿病患者及HIV感染患者的治疗依从性；Mbuagbaw等[19]研究也显示，手机短信服药提醒可提升HIV感染患者的服药依从性；另有研究发现手机短信提醒能够提升50%门诊患者的复诊及时性[20]。

综上所述，手机短信作为提醒服药和健康促进的手段，尽管提升结核病治疗依从性的证据不足，但对克服交通不便、医务人员短缺和社会歧视等弊端[21]有其不可忽视的优势，且对提高基层医务工作人员管理工作效率和降低医疗负担也有明显的实用价值。但近年来，随着移动互联网技术的快速发展，移动通信方式发生了巨大变化，手机短信技术面临淘汰，已逐渐被更加先进的通信方式所取代。

三、手机视频督导

随着互联网的兴起，手机上网用户爆发式增长，根据中国互联网络信息中心(China Internet Network Information Center，CNNIC)发布的《第43次中国互联网络发展状况统计报告》[22]，我国目前网民规模达8.29亿，普及率达59.6%，使用手机上网用户已经达到8.17亿，这使得手机视频督导结核病患者服药(Video DOT，VDOT)成为可能。VDOT系统一般多由手机应用小程序(简称“APP”)、云服务器和全球广域网(World Wide Web，Web)医务人员客户端组成，除了可进行视频监督服药，还可实现服药提醒功能，并随着互联网技术的发展，具备进一步推广的广阔前景。

VDOT与手机短信同作为手机管理患者治疗的手段，VDOT具备更加强大的功能和更高的效率，体现如下：(1)VDOT 可直接通过视频验证患者是否服药，而手机短信只能通过查看回复信息的方式间接获取；(2)VDOT多应用手机APP，可为患者提供更加便捷的自主管理移动平台，对加强患者和医务人员的互动[23]、更好开展健康促进的潜力、提升患者治疗依从性意义重大，相对于手机短信提醒具有成为结核病治疗管理新方式的潜在优势。

目前，已有一定规模的研究评估了VDOT作为结核病治疗管理手段的效果。房宏霞等[24]对深圳市的一项调查研究发现，VDOT方式的接受程度和配合程度均较高，提示将VDOT应用于结核病治疗管理有潜在优势。Chuck等[25]于2013—2014年在美国开展了一项390例结核病患者VDOT与DOT效果对比的研究，其中16%的结核病患者接受VDOT方式治疗管理，84%的结核病患者接受DOT方式治疗，结果显示，VDOT组的服药依从性为95%，DOT组为91%；1名医务人员可以使用VDOT管理25例患者，高于DOT方式管理患者数量约1倍，可明显节约人力资源，提高成本效益。另外，也有多项小规模的探索性VDOT研究。Garfein等[26]于2010—2012年在美国和墨西哥开展了一项52例结核病患者的VDOT研究，服药依从性达到了93%以上，92%的患者相对于DOT方式更愿意使用VDOT。Nguyen等[27]于2016—2017年在越南开展了一项40例结核病患者的研究，在所有参加研究的40例患者中，有27例(71.1%)患者完成了所有服药，在所有服用的药剂中，88.4%的药剂被正确记录。而Molton等[28]2016年使用VDOT系统开展了一项42例结核病患者的研究，以服药视频记录计算服药依从性达到约90%，以药物剂量计算服药依从性可达93.8%，两种方式依从性基本一致；而Holzman等[29]2016—2017年在美国开展的一项28例结核病患者的VDOT研究结果也显示，DOT方式的服药依从性(98%)与VDOT(94%)间的差异无统计学意义。综上，在部分研究中结核病患者对VDOT系统接收程度高，可提升治疗依从性、降低医疗资源负担，能够取得很好的成本效益。

VDOT也有一定局限性，由于VDOT对手机APP和相应互联网平台的开发要求高，对使用患者和医务人员的文化素质要求也较高，使得部分落后贫困地区和对手机操作不熟悉的老龄患者可能并不适用。另外，作为最新的应用技术，VDOT的优劣势及应用效果还需要大规模的随机对照试验进一步验证。

四、手机APP

手机APP是使用VDOT的重要载体和平台，但受技术和网络条件限制，早年开发的部分手机APP不具备VDOT功能，但随着互联网技术的发展普及和5G技术的高速发展，在手机APP中植入VDOT模块日渐成熟。除VDOT外，还有更多类型的手机APP被用于疾病的治疗管理，如对于哮喘、高血压、糖尿病、痛风、镰状细胞病和日常健康管理，并证明可提高治疗依从性[30-35]。以上研究均以手机APP中的以下功能方式提高治疗依从性，为结核病服药提醒管理提供了可行性参考：(1)评价疾病症状的问卷调查；(2)有关疾病常识的健康促进视频；(3)服药提醒信息；(4)与医务人员进行联系交谈，医务人员可以从电脑端查看到患者的各项信息，并向患者发送信息。

在结核病治疗管理领域，手机APP非VDOT功能的应用研究数量极少。解艳涛等[36]2016年在北京开展了一项非VDOT手机APP管理264例结核病患者的研究，患者可接收手机APP服药提醒，并通过APP提交已服药信息，具备了医患沟通和健康促进的功能，但规律服药点击率仅为18.6%，可能原因如下：服药提醒和点击服药确认是两个独立步骤，患者可能出现通过提醒已服药但未点击确认的情况；患者对APP功能未充分了解，未养成使用习惯；因手机设置问题导致提醒功能不能正常实现，影响正常使用；部分患者由家属代用APP，而家属对于患者的真实服药情况难以把握，无法充分利用APP功能。因此，可以预见，未来结核病手机管理APP逐渐加入VDOT功能，一定会成为新的发展方向。

五、服药传感器

以上各种患者服药提醒管理技术均是通过管理平台进行了服药信息反馈，对患者是否真正服药无法确定。理论上可以监测患者服药后的药物代谢和药物服用情况，但药物代谢产物的检测过程复杂且难以执行，也不适合患者自行开展；而监测药物服用情况，需在现代化高科技和较高开发资金的支持下开发服药传感设备，近年来相关研究还非常少。Belknap等[37]于2012年在美国开展了一项通过服药传感器监测结核病患者治疗的30例患者研究。该研究中的服药传感器系统由1 mm×1 mm的摄入传感器和一套可穿戴在体外的传感器组成，在患者服药后，摄入传感器可被胃液激活并发送信号到体外的可穿戴传感器。在研究中，可摄入的传感器被植入在惰性药片中，在与抗结核药物共同服用后，系统即可通过传感器记录服药时间，结果显示95%以上的服药记录是准确的，提示服药传感器监测有望成为DOT的有效补充治疗管理方式。

小 结

随着手机应用的普及、科技的发展和互联网技术的兴起，越来越多的新技术被应用于结核病治疗管理研究中，并涉及结核病治疗管理中的多个主要领域，包括电子药盒、手机短信、VDOT、手机APP以及服药传感器等技术，以及服药和复诊提醒、健康教育、服药确认和医患互动等。新技术具有节省人力资源、降低医疗资源负担和提高效率的作用。尽管目前大部分新技术的应用研究还处于探索阶段，但大规模的电子药盒随机对照试验已有开展[9]。结合目前技术水平的发展和研究进展，手机APP为基础的VDOT技术完全可以取代手机短信技术，而电子药盒和VDOT技术可能会因为应用于不同结核病患者群体，兼顾各类人群和地区的区别性使用需求而得以进一步完善和发展，最有可能得以投入使用。对于资源有限的不发达地区和对移动手机使用不熟悉的老龄患者，电子药盒的适用性可能更高；而手机APP的相关研究目前主要见于中高收入国家和地区[38]，其适用范围可能也主要集中在经济较发达地区及年轻患者中。随着科技的进步，未来开发适用面更广的新技术和设备是需要考虑的问题，比如融合VDOT技术的电子药盒的开发，很可能成为患者服药管理的新方向。