钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂在心力衰竭治疗中的研究进展

刘圆 孟浩宇 杨志健

心力衰竭合并2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的比例持续增加(约40%)。心力衰竭已成为T2DM最常见的心脑血管并发症，而钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制剂是一类新型降糖药物，有独特的非胰岛素依赖型降糖机制，可抑制肾脏近端小管SGLT-2对葡萄糖的重吸收而降低血糖。SGLT-2抑制剂可降低糖化血红蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)达0.5%～1.0%[1]。与胰岛素联合使用时，可减少胰岛素用量约5.9～8.7 U/d。与其他常用的口服降糖药物比较，其降糖疗效与二甲双胍相当，优于二肽基肽酶4抑制剂和磺脲类药物。最新指南推荐[2]：SGLT-2抑制剂适用于成人T2DM，单用或与其他降糖药物联用均可。SGLT-2抑制剂除了上述确切的降糖疗效外，还有显著的降糖以外的效应。CVD-REAL 2研究结果显示[3]，与其他降糖药物相比，SGLT-2抑制剂使因心力衰竭再入院及全因死亡的风险降低40%。CANVAS研究结果亦证实[4]，与安慰剂组相比，接受SGLT-2抑制剂坎格列净治疗的患者心原性死亡及因心力衰竭再住院的风险降低22%。SGLT-2抑制剂在控制血糖的同时能带来心血管获益，有望成为未来心力衰竭合并2型糖尿病患者的首选治疗。以下就SGLT-2抑制剂在心力衰竭治疗中的研究进展做一综述。

1 作用机制

SGLT是一类在小肠黏膜和肾脏近曲小管发现的转运基因家族， 而肾脏重吸收葡萄糖的过程主要由SGLT介导。SGLT家族共有12个成员，其中SGLT-1和 SGLT-2最为重要。SGLT-1主要分布在小肠刷状缘和肾脏近曲小管较远的S3段，少量表达于心脏和气管，是一种高亲和力、低转运能力的转运体。SGLT-2主要分布在肾脏近曲小管S1和S2段，是一种低亲和力、高转运能力的转运体，介导肾脏近曲小管完成肾小球滤过液中90%葡萄糖的重吸收，其余10%由SGLT-1完成。因此，糖尿病患者SGLT-2超负荷运转可最大限度地减少尿糖丢失，导致血糖升高。SGLT-2功能亢进引起近端肾小管对氯化钠的重吸收增加，导致运输到致密斑的氯化物浓度降低，后者又通过扩张入球小动脉刺激肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)增加，这种机制称为管球反馈。SGLT-2基因敲除小鼠的动物实验证实，上述机制是造成肾小球高滤过现象的主要原因之一，通常出现在糖尿病早期，可导致肾性高血压和糖尿病肾病的发生。通过抑制SGLT-2介导的近端肾小管葡萄糖的重吸收，GFR正常或升高的患者服用推荐剂量的SGLT-2抑制剂可诱导60 g/d～90 g/d 的尿糖排泄(urinary glucose excretion，UGE)。此外，随血浆葡萄糖和GFR降低，SGLT-2抑制剂诱导UGE增加的作用降低，因此SGLT-2抑制剂发生低血糖风险不高。

2 心力衰竭

2.1 减少血容量、增加红细胞比容

SGLT-2抑制剂在近端肾小管以1∶1的比例抑制钠和葡萄糖的摄取，肾小管内的氯化物更多的提供给髓袢末端的致密斑，并通过“管球反馈”的机制使GFR恢复正常，减少血容量。SGLT-2抑制剂恩格列净治疗12周可使得血容量减少7%，而红细胞比容平行升高，血液携氧能力增加。SGLT-2通过管球反馈促使入球小动脉收缩和肾髓质血流量减少，使得局部氧浓度降低及促红细胞生成素释放减少，导致肾小管间质纤维化。研究表明，SGLT-2抑制剂能有效抑制上述过程，使管球反馈复位，在交感神经系统尚未激活时血容量大幅下降，而红细胞比容增加，可增强机体的携氧能力[5]。

2.2 促进尿钠排出、改善利尿剂抵抗

SGLT-2抑制剂可通过抑制近端肾小管钠转运起到利尿作用，且与基础肾功能无关。近端肾小管钠重吸收减少及肾小管液流量增加，导致更多的钠提供给髓袢和远端肾单位，SGLT-2抑制剂可与袢利尿剂和噻嗪类利尿剂起到协同作用，改善利尿利钠效应，减少袢利尿剂用量，有利于肾功能的保护和改善远期预后。

2.3 降低动脉僵硬度、改善内皮功能

SGLT-2抑制剂可显著改善脉搏波传导速度、脉压差等动脉僵硬度的指标。具体机制尚未阐明，推测可能与全身钠含量减少有关。钠超载与心力衰竭时内皮细胞糖萼的损伤相关，其使得一氧化氮的生物利用度降低，阻碍了血管平滑肌舒张。此外，动物实验也表明SGLT-2抑制剂可改善血管内皮功能、降低氧化应激损伤。

2.4 改善心肌代谢

SGLT-2抑制剂可使β羟丁酸持续低水平升高，后者可被组织摄取与利用，超过脂肪酸氧化生成的量，并导致线粒体水平上氧的消耗转换增加；同时，SGLT-2抑制剂可使血液浓缩，促进组织中氧的释放[5]。上述协同作用可促使β羟丁酸的分解加快，增加组织供能。心肌通过增加β羟丁酸摄入、降低氧耗以满足日常需要。与游离脂肪酸氧化相比，β羟基丁酸氧化导致活性氧产生较少，线粒体内膜电位更加稳定，充分利用其产生的能量，改善心肌能量代谢。

3 心血管危险因素

3.1 降低血压及肾小球高滤过损伤

心力衰竭时，由于肾小球的自身调节机制，在肾血流量(renal blood flow，RBF)出现大幅下降时仍能维持正常GFR。随RBF减少，肾小球向肾小管滤过的血浆比例增加，而肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system， RAAS)的激活导致出球小动脉强烈收缩，使毛细血管静水压明显增加，产生肾小球高滤过损伤。肾小球超滤患者口服SGLT-2抑制剂恩格列净(25 mg， qd)能减少RBF和GFR。EMPA-REG OUTCOME研究证实，SGLT-2抑制剂恩格列净可在保证肾功能正常的前提下显著降低GFR[6]，其机制可能与收缩入球小动脉、降低肾小球毛细血管静水压有关。SGLT-2抑制剂对于肾小球血流动力学的这种特异性作用，可一定程度上阻断RAAS，结合其固有的降低血容量和利尿利钠效应，最终可降低血压。

3.2 减轻体重及调节血脂

SGLT-2抑制剂可阻止肾小管对于葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄(每丢失1 g葡萄糖相当于失去16 KJ热量)，减轻体重。推荐剂量的SGLT-2抑制剂恩格列净能抑制体重增加，而与摄食量无关。一项针对小鼠的CT扫描实验显示[7]，恩格列净与腹部脂肪堆积呈剂量依赖性负相关，恩格列净可使小鼠的内脏和皮下脂肪分布减少，其机制与上调编码SGLT-1和SGLT-2的基因Slc5a1和Slc5a2的表达有关。SGLT-2抑制剂坎格列净可激活小鼠肝脏腺苷酸活化蛋白激酶，导致乙酰辅酶A羧化酶磷酸化，使脂质生成减少，并促进脂质的氧化分解[8]。此外，SGLT-2抑制剂可显著提高体内脂联素水平，后者是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质，可降低血液中三酰甘油和低密度脂蛋白胆固醇水平，增加高密度脂蛋白胆固醇水平，减轻动脉粥样硬化病变。

3.3 降低血尿酸

心力衰竭时，血液低氧状态会使糖酵解增加、三磷酸生成减少，促使嘌呤降解产物增加；同时，心排血量减少和肾灌注不足导致的RAAS激活，可使得肾脏对尿酸的重吸收增加、排泄减少，最终导致血尿酸水平升高。SGLT-2抑制剂可通过增加尿液中尿酸的排泄降低血尿酸。但有研究显示，尿酸的排泄增加并不是SGLT-2抑制剂的直接作用结果，而是与其产生的尿糖水平增加有关，即SGLT-2抑制剂使尿液中葡萄糖水平增加，尿液中D葡萄糖抑制肾小管上皮细胞表达的葡萄糖转运蛋白9及尿酸转运蛋白1的功能，从而抑制尿酸的重吸收，增加尿酸排泄，间接降低血尿酸水平。

3.4 抑制炎症反应

糖尿病患者体内单核细胞可分泌肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β和白细胞介素6等炎症因子，并促进C反应蛋白的释放，后者可促使内皮细胞分泌多种黏附分子，介导炎症反应，促进慢性心力衰竭的进展。CANTOS研究显示，炎症是重要的心血管危险因素，抗炎治疗可改善心血管疾病预后[9]。SGLT-2抑制剂通过抑制氧化应激和晚期糖基化终产物的生成，产生抗炎和抗纤维化作用。动物实验证实[10]，SGLT-2抑制剂可显著提高体内脂联素水平，降低单核细胞的黏附作用及多种黏附分子在内皮细胞的表达，抑制炎症反应。

4 安全性

据报道，SGLT-2抑制剂诱导的UGE增加和泌尿生殖系统感染(尤其是白色念珠菌引起的生殖器感染)之间有明确的相关性。达格列净可使膀胱癌发生率呈升高趋势，但两者的相关性尚待研究，而坎格列净和恩格列净尚未发现这种风险。坎格列净可增加患者骨折及下肢截瘫风险[4]，而达格列净和恩格列净未发现上述风险增高[11]。SGLT-2抑制剂单药治疗不增加低血糖风险；其与二甲双胍、二肽基肽酶4抑制剂或噻唑烷二酮类等药物联合使用时，低血糖风险亦无明显增加；而与胰岛素或磺脲类药物联合使用时低血糖风险增加。此外，SGLT-2抑制剂导致的糖尿病酮症酸中毒常不伴显著高血糖(血糖<13.9 mmol/L)，主要发生在1型糖尿病患者，多见于坎格列净。尽管恩格列净可增加血酮体水平，但其与糖尿病酮症酸中毒的关系尚不明确，发生率亦非常低。

5 展望

综上，SGLT-2抑制剂有望成为一类有效治疗心力衰竭合并 T2DM的新型药物。SGLT-2抑制剂能有效降低血糖，低血糖发生风险较低，且可降低血容量、改善内皮功能、延缓动脉粥样硬化、改善心肌代谢和抑制炎症反应，甚至使无糖尿病的心力衰竭患者受益。恩格列净不仅可降低复合终点(心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中)风险，还降低心力衰竭住院风险、心血管死亡风险及全因死亡风险[12]，成为继二甲双胍之后有降低死亡风险、保护生命的降

糖药。在心力衰竭、慢性肾脏病和其他与肾性高血压相关的疾病中，SGLT-2抑制剂成为延缓肾功能不全进展的首选药物。随着更多SGLT-2抑制剂的临床试验的开展，其心血管获益及不良反应会被进一步证实。

利益冲突：无