以骨质破坏为初发表现的急性淋巴细胞白血病 2例并文献复习 ※

马 婕，郭 敏，蔡永刚，葸 瑞△，崔 森

(1.青海大学附属医院，青海 西宁 810001；2.青海大学高原医学研究中心，青海 西宁 810008；3.解放军联勤保障部队940医院)

以骨质破坏为初发表现的急性淋巴细胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia，ALL)在临床较少见，现报道两例以多发性骨质破坏为首发症状的不同年龄、性别ALL患者，并行相关文献复习。

1 病历资料

病例1：患者，女性，45岁，因“骨盆部疼痛2月，加重伴腰背部疼痛1月”为主诉入院，患者入院前2月出现双侧髋部及骶尾部疼痛，以夜间为著，后疼痛逐渐加重，疼痛放射至腰背部，活动严重受限。行MRI后示：腰椎、髂骨、骶骨、髋臼、耻骨、坐骨及股骨有异常信号影，考虑“骨肿瘤，骨转移瘤”可能，血常规未见异常，对症支持治疗效果欠佳，进一步完善各项相关检查后排除上述诊断，最后行骨髓涂片检查示：急性淋巴细胞白血病(原淋+幼淋占88%)，白血病免疫分型示：异常细胞占有核细胞比例为55.4%，考虑为ALL-B，急淋融合基因检测均阴性，染色体为正常核型。明确诊断为急性淋巴细胞白血病，B细胞性。予以VDLP4周方案诱导化疗，化疗后骨痛明显缓解，后分别予以CAM、HD-MTX、MEOP及VDLC方案巩固及维持治疗共4次，评估病情均为CR1，MRD阴性，与胞兄HLA配型全相合，于行同胞全相合异基因造血干细胞移植术，随访至今CR1。

病例2：患者，男性，13岁，因“右下肢间断性疼痛4年，加重1月”入院。患者入院前4年无明显原因出现右下肢间断性疼痛，活动后加剧，X片检查未见异常，能正常生活。入院前1月患者感右下肢疼痛难忍来我院就诊，行右下肢X线检查：右侧股骨中上段髓腔密度减低，可见多发虫蚀状低密度区，骨皮质模糊，周围有层状骨膜反应。MRI检查：右侧股骨全段及胫腓骨上段骨皮质边缘欠光整，骨髓质内见大片状不均匀异常信号影，以股骨上段为著，累及右膝关节，考虑“右侧股骨骨髓炎”。入院行抗感染等相关治疗后患者症状无明显缓解，后出现白细胞进行性增高，遂行骨髓涂片检查：急性淋巴细胞白血病(原淋+幼淋占94.8%)，白血病免疫分型示：85.6%(占有核细胞)为恶性原始幼稚B细胞，急淋融合基因筛查均为阴性，染色体核型正常。予以VDLP4周方案诱导化疗，化疗后骨痛缓解，复查骨髓NR，后予以Hyper CVAD A及B方案交替化疗后CR1，目前正在继续治疗中。

2 讨论

急性白血病多以发热、感染、出血及肝、脾、淋巴结肿大等为主要表现[1]，但上述两例患者以亚急性进行性骨痛为主要表现，而且骨痛以与运动相关的骨胳疼痛为主，实验室检查初期无血常规明显异常，影像学检查提示多发骨质破坏，类似骨髓瘤、骨转移瘤及骨髓炎。以骨质疏松或骨质破坏起病的急性淋巴细胞白血病较为罕见[2，3]，由于在这类患者中，起病时无血象异常所致的常见白血病相关的临床表现，易导致延误诊治。因此，如果患者起病时有骨痛、骨质破坏或骨折等症状是需要排除是否有血液系统恶性肿瘤可能，完善骨髓穿刺术是非常有必要的。

刘萍[4]等曾报道1例33岁男性患者外周血正常，以全身多处骨骼疼痛为首发症状，MRI可见多发的骨质破坏，误诊为多发性骨髓瘤，经骨髓形态、免疫分型等相关检查后明确诊断为急性淋巴细胞白血病。李骥[5]等报道1例中年女性以全身多发骨痛伴低热为初发临床表现，骨平片发现全身多发骨质破坏及腰椎压缩性骨折，血常规示血三系均无异常，外周血涂片未见原始细胞，后出现血钙水平明显增高，经骨髓穿刺术后诊断为急性淋巴细胞白血病。Delhi Kumar[6]等报道1例7岁儿童，因行走困难伴发热入院，无肝、脾及淋巴结肿大，完善相关检查示高钙血症、弥漫性骨质疏松合并脊椎骨折，血常规未见全血细胞增加或减少，后行骨髓穿刺术结果证明是前B细胞ALL。Atas[7]等报道1例患者临床表现为骨痛、骨畸形，诊断为特发性青少年骨质疏松，该病是儿童时期罕见的原发性骨脱矿症，当时行骨髓涂片未见明显异常，经双膦酸盐、降钙素及氟化物等治疗后结果并不理想，于4月后诊断为B细胞急性淋巴细胞白血病。

急性白血病患者骨骼影像学异常表现为：骨质疏松、溶骨性病变、病理性骨折、骨硬化、骨膜反应，少数患者可发生无菌性骨坏死。溶骨性病变多见于长骨、扁骨及小骨末端，可伴或不伴有骨膜反应，病理性骨折在椎骨中多见，而在长骨中少见[8]。白血病患者发生骨质疏松的原因可能是由于白血病细胞在骨髓腔内异常增生，骨髓腔内压力升高，骨内膜受损从而导致骨代谢障碍，而白血病细胞骨髓浸润则会导致骨结构破坏，以骨干的干垢端多见，呈斑点状、筛孔状以及虫蚀状或局灶性病变，并可有骨膜反应。骨质破坏及骨膜反应是白血病细胞侵犯骨质的明确证据[9]。

是否急性淋巴细胞白血病与骨质破坏存在某种客观联系，意见有分歧。Poirée[10]等研究揭示急性淋巴细胞白血病患者血清甲状旁腺激素相关肽(PTHrP)水平升高，PTHrP可能与多处溶骨性病变和高钙血症有关，化疗后病情缓解，PTHrP水平降低，当病情复发时PTHrP水平再次升高，qPCR和免疫组化结果显示淋巴母细胞直接产生PTHrP，在淋巴母细胞中表达的PTHrP本身可能会给淋巴母细胞带来生存优势，导致疾病存在难治性。Frisch BJ等[11]使用免疫活性的白血病小鼠为模型进行实验，结果表明白血病小鼠对成骨细胞有抑制作用，血清中骨形成标志物骨钙素水平降低，成骨细胞和骨内膜内骨桥蛋白细胞减少，这导致严重的矿化骨丢失。破骨细胞短暂增加，没有明显的骨吸收增加，它们的抑制只能部分挽救白血病引起的骨丢失。据报道，趋化因子ccl-3抑制骨髓瘤成骨细胞的功能，研究者测试急性白血病患者中ccl-3的表达，结果表明，ccl-3的表达与白血病相关的骨丢失作用是一致的[12]。

本文中2例病例均是以骨质破坏为初发临床表现，排除其他各项疾病后经骨髓穿刺术明确诊断，诊断过程较为曲折，经化疗后患者骨痛等症状明显改善，原发病治疗效果良好。因此，以骨质破坏、骨质疏松等为临床首发症状的急性淋巴细胞白血病发病率低，加之实验室检查中其白细胞计数无明显异常，给临床诊断带来困难，此时需考虑血液系统恶性肿瘤的可能性，应尽快完善骨髓涂片明确有无白血病可能性，即使当时无法确诊，也应密切随诊，定期复查。