猴头菇药用功效及安全性研究进展

涂彩虹，罗小波，郑 旗，张驰松，刘一静，狄飞达，樊雪飞，冯 骏

（成都市农林科学院，四川 成都 611130）

猴头菇（Hericium erinaceus），属于担子菌门、层菌纲、非褶菌目、猴头菇科、猴头菇属。在我国，猴头菇种植资源丰富，主要分布在黑龙江、吉林、内蒙古、新疆、四川、云南、西藏等地，猴头菇子实体年产量超过15×104t。猴头菇是一种具有重大药用价值的食用菌，在我国的传统医学和烹饪中已经有几百年的历史[1]。中医认为，猴头菇味甘性平，入脾胃经，主要功能是利五脏、助消化，主治消化不良、神经衰弱、身体虚弱。猴头菇在抑菌、胃肠保护、抗氧化、抗肿瘤、预防神经退行性疾病、保护心血管，以及抗疲劳、抗抑郁等方面具有一定的药用功效。对近年来各国学者对猴头菇药用功效和食用安全性研究进展进行归纳，为猴头菇应用于开发保健食品、运动营养食品和药物提供参考。

1 猴头菇药用功效

1.1 抗菌、抗病毒

猴头菇提取物（如多糖、猴头菌素） 被证明可抑制多种致病菌和病毒的生长。Zhu Y 等人[2]利用猴头菇多糖抗幽门螺杆菌的活性，将其与Bi3+制备成新的多糖复合物BiHEP。BiHEP 具有较低的Bi 含量，对Hp 具有强烈的抑制作用（MIC=20 μg/mL），类似于具有较高Bi 含量的CBS，这一研究为进一步开发治疗幽门螺杆菌感染的新药提供了基础。

张虎成等人[3]清洗后的猴头菇菌丝体进行超声破碎，破碎液对金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌具有较强的抑菌效果，对大肠杆菌具有一定抑菌效果，可见抑菌物质主要存在于菌丝体内。Kawagishi H 等人[4]发现冻干猴头菇菌丝体提取物的CHCl3可溶部分对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA） 具有强效抑菌活性，这一有效成分被确定为猴头菌素K。

朱成杰等人[5]以猴头菇、虫草、灵芝等的天然多糖为研究对象，观察天然多糖对狗肾传代细胞（MDCK）中甲型流感病毒的直接灭活作用、治疗作用、预防作用和综合阻断作用；观察天然多糖对鸡胚中甲型流感病毒的直接灭活作用。结果表明，猴头菇多糖对MDCK 细胞毒性很低，TC50均大于10 mg/mL，安全指数SI 大于14，对甲型流感病毒具有直接灭活作用，这种作用与剂量和时间呈依赖关系，对甲型流感病毒感染细胞有一定治疗作用和综合阻断作用，但没有明显对流感病毒的预防作用。

1.2 胃肠保护

猴头菇对胃、肠黏膜具有保护作用，能促进损伤的胃、肠黏膜修复，具有抗胃炎和胃溃疡功效，发挥这一作用的活性成分主要是猴头菇多糖（HEP）。

在以与动物为模型的研究中，以大鼠为研究对象，用乙醇诱导和幽门结扎诱导模型对猴头菌多糖胃的保护作用进行研究，表明猴头菇多糖可保护胃黏膜的完整性，可通过上调NO，PGE2和EGF 的合成而发挥抗溃疡作用，它能以400 mg/kg 体重的剂量显著降低胃损伤[6]。Wang M X 等人[7]发现一种名为EP-1 的多糖具有抗慢性萎缩性胃炎的活性，它能显著抑制慢性萎缩性胃炎细胞，即由MNNG 转化人胃黏膜上皮细胞所得的MC 细胞的生长。它还通过诱导细胞周期停滞来干扰MC 细胞增殖。然而，多糖抗慢性萎缩性胃炎的确切机制尚不清楚，观察到的抗慢性萎缩性胃炎活性可能是由于细胞周期的停滞和细胞凋亡。

1.3 抗氧化

Mau J L 等人[8]研究了包括猴头菇在内的4 种蘑菇甲醇提取物的抗氧化性能，结果表明，总多酚是其中主要天然抗氧化成分。在6.4 mg/mL 时猴头菇的DPPH·清除率为67.8%，在40 mg/mL 时对·OH 清除率为69.4%，在24 mg/mL 时，对亚铁离子的螯合作用为46.4%。Chen P 等人[9]的研究结果表明，猴头菇多糖以剂量依赖的方式清除DPPH·和·OH，在其研究的包括杏鲍菇、平菇、猴头菇在内共8 种蘑菇多糖中，猴头菇多糖清除DPPH·的活性最强。

1.4 抗肿瘤

猴头菇的抗肿瘤特性主要是通过免疫调节，对癌细胞产生细胞毒性，抑制癌细胞增殖，预防肿瘤细胞产生或转移。Zhang Z 等人[10]从猴头菌菌丝体中分离出一种二萜对人类红白血病细胞系（K562）、人前列腺癌细胞系（LANCAP）、人喉上皮细胞系（HEP2）3 种人癌细胞系表现出良好的细胞毒性。何晋浙等人[11]分离纯化的猴头菇菌素A 类似物Fr-3-1 对人胃癌细胞MGB-523 有一定的抑制效果，抑制作用与质量浓度之间呈现良好的线性关系，其半抑制浓度IC50值为453.14 μg/mL。Lu C C 等人[12]研究了猴头菇菌丝体二萜类化合物猴头菌素A 对结肠、直肠癌细胞（DLD-1） 在无毛鼠中作为异种植物生长的抑制作用，研究了猴头菌素A 介导活性氧（Reactive oxygen species，ROS） 生成的分子机制，且进行了细胞周期阻滞以阐明结直肠癌细胞（CRC） 中的分子变化。猴头菌素A 通过体外和体内抑制肿瘤细胞的生长而呈现出对结肠、直肠癌细胞的抗肿瘤潜力。

Cui F J 等人[13]从猴头菌CZ-2 培养菌丝体中分离纯化出的糖蛋白HEG-5 不仅具有血凝活性，还能抗肿瘤增殖，表现出对人胃癌细胞SGC-7901 的生长抑制作用，HEG-5 质量浓度在25～200 g/mL，抑制效果随浓度增加而加强。HEG-5 质量浓度200 g/mL时，生长抑制率在48 h 达到93.42%±2.63%。

Wang X L 等人[14]证明异吲哚啉酮是猴头菇中主要的活性小分子。他们提取的5 种新的异吲哚啉酮中有4 种以剂量依赖性方式抑制转移性人肝细胞癌细胞系SMMC-7221 的生长。结果表明，异吲哚啉酮生物碱有助于提升猴头菇提取物的抗肿瘤作用。

1.5 神经保护

猴头菇多糖、猴头菌素和猴头菇酮、甾醇具有抗炎作用，能促进神经生长因子基因表达和神经突（轴突或树突） 生长的特性，可治疗啮齿类动物的神经损伤。神经营养因子样物质或其诱导物被认为可用于治疗神经退行性疾病[15]。而神经生长因子（NGF） 合成的刺激剂已经被认为是退行性神经元病症（如阿尔茨海默病） 和周神经再生的药物[16]，具有作为治疗精神疾病药物和保健食品的潜力。

Mori K[15]研究了含猴头菇在内的4 种蘑菇乙醇提取物对NGF 基因在1321N1 人星形细胞瘤细胞中的表达的影响。在4 种蘑菇提取物中，只有猴头菇提取物以浓度依赖性方式促进NGF mRNA 表达。此外，猴头菇提取物增强了来自1321N1 细胞的NGF蛋白的分泌，并且用猴头菇提取物孵育的1321N1 细胞的条件培养基增强了PC12 细胞的神经突向外生长。研究者们还研究了猴头菇在小鼠体内的功效，给予小鼠饲喂含有5%猴头菇干粉的饲料7 d，显示小鼠海马体中NGF mRNA 表达水平增加。研究数据表明猴头菇通过JNK 信号传导促进NGF 基因表达，说明猴头菇含有通过激活JNK 途径刺激NGF 合成的活性化合物。

Sheu S C 等人[17]研究了猴头菇多糖诱导树突状细胞激活并调节TH1 免疫应答的作用，即猴头菇多糖对来自大鼠骨髓造血细胞（BMHCs） 的大鼠树突细胞（DC） 成熟的影响。结果显示，与对照相比，50 μg/mL的多糖处理后，树突细胞的形态改变为活性形式，同时MHC II 类和CD80/86 表面抗原显著增加2 倍。此外，在相同剂量下树突细胞的内吞作用显著降低，这与树突细胞成熟表现一致。50 μg/mL 多糖处理组促进树突细胞分泌TH1 应答的细胞因子，比对照组的IL-12，IFN-γ 和IL-10 细胞因子分泌分别增加2.7，1.5，1.6 倍。结果表明，猴头菇多糖对树突细胞具有免疫增强作用。

Phan C W 等人[18]调查了从猴头菇分离的猴头菇酮的神经生成作用和涉及的作用机制。通过测量培养基中的NGF 水平，研究猴头菇酮是否通过刺激NGF合成或作为NGF 的替代物（NGF -模拟活性） 来增强NGF 诱导的神经突向外生长。结果表明，猴头菇酮不促进神经突向外生长，但当用低质量浓度的NGF（5 ng/mL） 诱导时，神经生成活性与阳性对照（50 ng/mL 的NGF） 相当。其中的猴头菇酮E 能够刺激NGF 生物合成，效果约为阳性对照的2 倍。该研究表明，猴头菇酮E 是通过MEK/ERK 和PI3K/BAkt途径增强NGF 诱导的PC12 细胞的神经发生。

1.6 心血管系统影响

猴头菇提取物对心血管系统方面的积极影响主要体现在抗凝血、降血脂、降血糖、抗血栓等方面。

1.6.1 抗凝血、降血脂

Yang B K 等人[19]在饮食诱导的高脂血症大鼠中研究了一种胞外多聚物的降血脂作用。这种胞外多聚物由猴头菇液体培养菌丝体产生，分子量低于40 kDa。随着口服胞外多聚物浓度的增加，降血脂作用成比例地增加。在200 mg/kg 体重剂量下，可降低32.9%血浆总胆固醇、45.4%低密度脂蛋白胆固醇、34.3%甘油三酯、18.9%磷脂、58.7%致动脉粥样硬化指数和20.2%肝β -还原酶活性。与对照组相比，高密度脂蛋白胆固醇水平增加31.1%，说明这种多聚物有助于预防和缓解高血脂症状，然而，其降血脂机制仍需要通过进一步的化学和药理学研究来明确。

1.6.2 降血糖

在糖尿病的治疗中，关键在于能有效持久地控制血糖。近年来研究显示，控制糖尿病人餐后高血糖状态与改善糖耐量是防治糖尿病与其并发症如脂代谢紊乱的重要方面[20-21]。张文等人[20-22]以高脂饮食联合腹腔注射链脲佐菌素（STZ） 建立Ⅱ型糖尿病小鼠模型，研究猴头菌粉提取物在患病小鼠中的降血糖、血脂活性。给药3 周后，猴头菌粉多糖的高、低剂量组小鼠体重均显著比模型组升高、血糖值和胆固醇值显著降低、葡萄糖耐受量明显增加，证明猴头菌粉多糖能提高小鼠抗糖尿病症状的能力，改善高血糖导致的血脂代谢紊乱，能对抗糖尿病导致的肝肾胰脏病变。研究结果提示，猴头菌粉多糖降血糖作用机制可能是：①减弱链脲佐菌素对分泌胰岛素的胰腺β 细胞的损伤或改善受损的胰腺β 细胞的功能；②通过某些途径刺激胰岛素释放，加快血糖转化为糖原，但具体的机制仍有待进一步研究。

1.6.3 抗血栓

血管中血小板聚集会引起血栓的形成，进而会影响到人体健康。抗血小板疗法目前主要用于治疗和预防心血管疾病和中风，因此血小板聚集抑制剂有望成为各种血管疾病的预防或治疗剂[23]。Mori K 等人[23]研究了猴头菇中猴头菇酮B 对胶原诱导的血小板聚集的抑制效果，研究发现猴头菇酮B 在低浓度下具有很强的抑制胶原诱导的血小板聚集活性，IC50值约为4 μM，但是这种抑制具有选择性，它只选择性地抑制胶原诱导的血小板聚集，而不抑制由U46619（血栓素A2 类似物），5' -二磷酸腺苷（ADP），凝血酶或肾上腺素诱导的聚集，而且猴头菇酮B 不抑制花生四烯酸或GPVI 激动剂（convul xin） 诱导的血小板聚集。猴头菇酮B 以浓度依赖性方式抑制胶原诱导的血小板形状改变和聚集，在30 μmol 时可完全抑制。经过分析，研究者认为猴头菇酮B 的抗血小板活性可能是由于其特有的γ -内酰胺和N -取代基。它可能是一种新型的、具有抗血小板聚集新机制的抗血栓治疗化合物。

1.7 其他促进功能

1.7.1 抗疲劳

Liu J 等人[24]在一项研究中，用4 组小鼠模型检验了从猴头菇提取的多糖的抗疲劳活性，即盐水为对照组和高剂量（200 mg/kg 体重）、中剂量（100 mg/kg体重）、低剂量（50 mg/kg 体重） 3 个多糖试验组对小鼠进行灌胃治疗。28 d 后，对小鼠进行强迫游泳测试，测试与疲劳有关的生化参数。结果表明，猴头菇多糖通过降低血乳酸（BLA）、血清尿素氮（SUN）和丙二醛（MDA） 的含量，以及增加组织糖原含量和抗氧化酶活性而具有显著的抗疲劳活性，表明猴头菇可能在运动营养领域具有应用价值。

1.7.2 抗老化

Noh H J 等人[25]评估了从猴头菇分离的6 种化合物对影响人皮肤细胞衰老的成纤维细胞（HDF） 和人脐静脉内皮细胞（HUVECs） 中阿霉素诱导的抑制作用。6 种化合物中的麦角甾醇过氧化物在用阿霉素处理的HUVEC 中降低了与衰老相关的β -半乳糖苷酶（SA-β-gal） 的活性。结合以前的研究结果分析，麦角甾醇过氧化物对细胞衰老的抑制作用可能与细胞环境相关或调控目标相关。多种体内证据表明，消除衰老细胞或拯救细胞衰老可以推迟与年龄相关的组织功能障碍并延长寿命，抑制细胞衰老和去除衰老细胞可能是治疗和预防年龄相关疾病的新策略。这说明猴头菇可能具有能治疗或预防与人类年龄有关的疾病的化合物。

1.7.3 抗抑郁症或焦虑症

Nagano M 等人[26]使用更年期指数（KMI）、流行病学调查中心抑郁量表（CES-D）、匹兹堡睡眠质量指数（PSQI） 和不定期抱怨指数（ICI） 调查了猴头菇对更年期症状、抑郁、睡眠质量和不定期抱怨方面的临床疗效。将30 名女性随机分配到猴头菇（HE） 组或安慰剂组，并服用猴头菇饼干或安慰剂饼干4 周。HE 组每人的CES-D 和ICI 评分显著低于之前的评分，HE 组的更年期症状的表现倾向指标评分也低于安慰剂组。研究结果表明，猴头菇的摄入可减少抑郁和焦虑。

1.7.4 促进伤口愈合

Abdulla M A 等人研究发现，分别用0.2 mL 消毒蒸馏水（SD H2O）、清得佳凝胶（Intrasite gel），质量浓度为20，30，40 mg/mL 猴头菇水提取物局部处理大鼠背颈上的创面。从宏观上看，猴头菇水提取物可加速大鼠伤口愈合的速度。愈合伤口组织学分析显示，猴头菇水提取物处理的愈合伤口结合处瘢痕宽度更小，愈合伤口含有更少的巨噬细胞和更多的胶原蛋白，这表明治疗效果可能与增加胶原蛋白的形成和增强伤口拉伸强度有关。

2 猴头菇安全性研究

猴头菇作为一种理想的药食两用蘑菇引起了很多关注。为了评估猴头菇的食用安全性，Lakshmanan H等人利用啮齿动物模型，通过亚慢性口服毒性研究评估了猴头菇子实体的水提取物对大鼠的潜在毒性作用。该研究分别以250，500，1 000 mg/kg体重的剂量给予大鼠口服猴头菇水提取物90 d，结果表明，在所有处理和对照大鼠中没有观察到死亡率或发病率，每天口服3 种不同剂量的猴头菇水提取物对大鼠的一般行为、体重、血液学、临床生物化学和相对器官质量均无不良影响，在研究结束时的组织病理学检查显示出正常的结构。Li I C 等人首次评估并报道了猴头菇菌丝体中猴头菌素A 的毒理学安全性，通过向Sprague-Dawley 大鼠进行为期28 d 的重复口服给药研究来评估5 mg/g 猴头菌素A 提取液的毒性。研究分别选择1，2，3 g /（kg·bw·d）3 种剂量用于试验，蒸馏水作为对照。结果表明，所有动物都存活到研究结束，临床体征未见异常改变，在治疗组和对照组之间的尿液分析、血液和血清生化参数中未发现不良或相关的差异，没有大的病理学发现和组织病理学差异。此后Li I C 等人建立体外模型证实了猴头菌素A 富集型猴头菇（EAHE） 菌丝体的功效，并研究其在临床前试验环境中的潜在不良反应，包括EAHE 菌丝体的口服给药的急性毒性研究和产前发育毒性试验。结果表明，在试验Sprague-Dawley大鼠中均未引起与处理相关的毒性或死亡，表明EAHE 菌丝体对动物的生长具有可忽略的毒性。利用管饲法给予妊娠大鼠口服2 625 mg/kg 体重的EAHE菌丝体，试验组和对照组各项指标显示无统计学差异，不会导致大鼠胎儿发育的有害变化。可以得出结论，EAHE 菌丝体在研究的剂量和时间内被认为是安全且实际上无毒的。在将小鼠剂量转换为人剂量时，EAHE菌丝体的推荐每日允许量为1 050 mg/60（kg·bw·d）。长期使用猴头菇治疗慢性疾病的历史记录，迄今为止的研究结果均表明猴头菇是安全的。

3 结语

具有药用功效的天然产物由于被认为是传统疗法的新型替代药物而受到重视。针对猴头菇生物活性成分及其药用功效研究已经开展了大量工作，证明了猴头菇存在巨大药用价值，具有单独或与临床治疗使用的化学药物组合用于开发治疗疾病的药物的潜力。目前，高纯度的活性成分单体信息和精准的量效关系研究还不够完善，需要进一步研究以找出活性成分化学结构并深入研究其在体内药用功效的起效机制。对于猴头菇上述药用功效的检测主要是依靠动物模型体内试验和体外细胞试验，将来有必要在人体中开展更多的临床研究证实这些结论，更准确地研究它们在人体内的功效和作用机制，以此来拓展猴头菇在保健食品和药品中的开发应用。