淫羊藿及其复方制剂治疗糖皮质激素性骨质疏松症的研究进展

万亚宁 李双蕾 蒋云霞 陈文辉 贾慧敏 车日文

1.广西中医药大学，广西 南宁 530001 2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023

淫羊藿为淫羊藿属植物，最早记录来源于《神农本草经》，性温味苦，归肝肾经。淫羊藿主要功效为补肾壮阳、祛风除湿、强筋健骨，主治腰酸腿痛、四肢拘挛、筋骨痿软等症。中医将糖皮质激素性骨质疏松症(glucocorticoid osteoporosis，GIOP)归属为“骨痹”“骨痿”“腰痛”等范畴，在古代草本文献中，有诸多应用淫羊藿治疗骨痿、骨痹等病症的记载。近几年来，淫羊藿在治疗GIOP方面的应用也逐渐引起了许多专家和研究者的兴趣，本文综述了淫羊藿及淫羊藿复方制剂在治疗GIOP的古代文献记载、现代实验研究及临床研究等进展，对淫羊藿及其复方配伍在治疗GIOP方面的应用进行了简单概括，以期为淫羊藿的基础研究或临床研究奠定基础。

1 糖皮质激素性骨质疏松症病因病机概述

中医将GIOP归属为“骨痹”“骨痿”“腰痛”等范畴，中医基础理论提出肾主骨生髓，脾主肌肉四肢，肝主筋，骨痹的发生与肝脾肾三脏密切相关。传统中医学认为糖皮质激素(glucocorticoid，GC)为“药邪”，属纯阳、辛热之物，长期服用易耗伤阴液，阴亏无以滋阳，阴损及阳，则阴阳失衡，肾精化生不足，影响骨髓化生，易致骨痹。《素问·痿论》提出“肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿”，此热为虚热而非实热，《难经》云：“五损损于骨，骨痿不能起于床……损其肾者，益其精”。因此，药邪伤肾，肾精亏虚是GIOP发生的根本病机。长期服用GC易损伤脾胃，脾胃运化失司，气血生化乏源，则肌肉四肢失于濡养，且肾为先天之本，脾胃为后天之本，脾胃亏虚，先天失于滋养，肾精不足，骨失所养，易致骨痹，脾胃亏虚是GIOP发生的关键病机；肝主疏泄，主藏血，肝失调达则脾失健运，气血生化不足则肝血不足，肝主筋，肾主骨，肝主藏血，肾主藏精，肝与肾的关系又可称为“筋骨同病”“精血同源”。《临证指南医案》曾提出：“肝伤则四肢不为人用”，肝血不足易致肾精不足，则筋骨失养，易致骨痹，肝郁血虚是GIOP发生的重要病机[1-2]。由此可见，肝、脾、肾脏腑功能失调是骨痹发生的重要病机，药邪入侵，肝脾肾受损，尤以肾为主，三脏亏虚，易发骨痹，故骨痹多从虚论治。

2 淫羊藿在治疗骨痿、骨痹等方面的古代文献研究

《神农本草经》将淫羊藿列为中品，味辛、寒，“主阳痿，绝伤茎中痛，利小便，益气力，强志”。表明淫羊藿具有补肾壮阳、强筋健骨的功效。《本草经集注》有云：“西川北部有淫羊，一日百遍合，盖食藿所致，故名淫羊藿”，这是现代淫羊藿名称的来源。西汉《名医别录》记载：“无毒，主坚筋骨，消瘰，赤痈，下部有疮，洗出虫，丈夫久服，令人无子”。《本草乘雅半偈》曰：“助长厥阴之用，坚固淫业者也。但不可久服，以有余于用，不足于体，令人无子故也”。《本草备药》中记载：“补命门，益精气，坚筋骨，利小便，治绝阳不兴，绝阴不产，冷风劳气，四肢不仁”。《日华子本草》也有类似记载：“治一切冷风劳气，补腰膝，强心力，丈夫绝阳不起，女人绝阴无子，筋骨挛急，四肢不任，老人昏眊，中年健忘”。从以上记载可以看出古代医家在治疗肾气不足、腰膝酸软、四肢痿软等症时常用淫羊藿。

3 淫羊藿及其复方制剂治疗GIOP的实验和临床研究

3.1 实验研究

淫羊藿及其复方制剂可以通过显著改善骨代谢指标、有效纠正骨代谢异常、上调/降低相关通路/调节因子表达、调节体内激素水平等发挥其治疗GIOP的作用。

3.1.1淫羊藿单味中药治疗GIOP的实验研究：淫羊藿的主要有效成分为淫羊藿苷，被指出可以通过促进成骨细胞分化和抑制破骨细胞骨吸收来预防骨量丢失[3]。研究表明[4]淫羊藿苷可以抑制GC导致的骨细胞凋亡，使骨量增加，对GC引起的骨质疏松(osteoporosis，OP)具有良好的保护作用。骨形态发生蛋白7(bone morphogenetic protein7，BMP7)是骨形成过程中至关重要的调节因子之一，能够诱导成骨细胞分化，促进骨重建，具有防治OP的作用[5]。有研究[6]表明GC可以使骨组织中BMP7的表达下降而诱发OP。周乐等[7]通过研究发现淫羊藿能够使骨组织中BMP-7的表达上调，通过对骨组织中BMP7 mRNA和BMP7表达的上调作用发挥其预防GC所致骨损害的作用。

3.1.2淫羊藿配伍药对治疗GIOP的实验研究：药对是指两味药相配伍使用，可以取得更佳的治疗效果，体现了中医的相须、相使的配伍原则。研究表明[8]治疗骨质疏松症较常用的中药有淫羊藿、熟地黄、骨碎补等，药对有淫羊藿-骨碎补、淫羊藿-女贞子等[9]。刘仁慧等[10]在实验中发现外源性GC过多摄入可以抑制大鼠肾上腺皮质功能，使内源性血清皮质醇(cortisol，COR)水平下降，且能抑制成骨细胞活性，淫羊藿-女贞子配伍使用可以使激素的抑制作用得到一定程度的减弱。在此基础上，康学等[11]进一步研究淫羊藿-女贞子配伍对GIOP大鼠激素水平和骨密度的影响，发现骨密度与内源性COR、睾酮(testosterone，T)、雌二醇(estradiol，E2)呈正相关。GIOP的发生与内源性激素水平密切相关，激素可以通过抑制体内性激素水平而导致GIOP的发生。淫羊藿-女贞子配伍可以缓解GIOP大鼠COR的抑制，使 T、 E2水平升高，骨密度升高，可能通过对体内激素水平的影响而发挥其治疗GIOP的机制。已有研究证实[12]，淫羊藿主要发挥性激素样作用来达到治疗OP的作用。β转化生长因子(transforming growth factor-β，TGF-β)是骨重建过程中最重要的信号因子之一，TGF-β1亚型是其中重要一员。BMPs相关蛋白(Smads)是TGF-β家族成员细胞内信号传导的重要因子。TGF-β1可以活化Smad2/3蛋白，在OP中，TGF-β/ Smads通路是TGF-β信号转导主要通路之一，在骨重建中有着重要作用。杨燕等[13]以TGF-β1/ Smads通路为切入点进行研究，认为淫羊藿-女贞子可以使TGF-β1/Smads通路中TGF-β、p-Smad2 /3及Smad4蛋白表达上调，Smad7蛋白表达下调，增强成骨细胞功能，减少骨量丢失而防治GIOP。成骨细胞在骨吸收和骨重建过程中发挥重要的作用，成骨细胞活性下降是发生GIOP的重要原因之一。淫羊藿苷对成骨细胞的增殖和分化具有促进作用[3]。柚皮苷是骨碎补的主要成分，可以明显促进成骨细胞的成熟分化[14]，贾英民等[15]发现淫羊藿苷+柚皮苷组成骨细胞增殖能力较淫羊藿苷组成骨细胞增殖能力强，且成骨细胞碱性磷酸酶活性明显增加，其机制可能与提高Smad4 mRNA表达水平有关系。

3.1.3淫羊藿复方制剂治疗GIOP的实验研究：中药复方由3种或3种以上药物配伍而成,临床上常采用淫羊藿与补肾、活血、健脾等中药组成复方治疗GIOP。张国哲等[16]认为GIOP往往具有脂类代谢异常，发病机制之一可能与脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白(adipocyte fatty-acid binding protein，A-FABP)升高和血清高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)降低有关。采用含有淫羊藿的中药组方，以补肾填精益髓为治法，实验发现补肾组大鼠骨密度和血清HDL-C 含量均明显增加，A-FABP 表达显著降低，含有淫羊藿成分的补肾中药可以通过降低 A-FABP 的表达和调节脂类代谢防治GIOP。骨组织成骨细胞特异基因(Osterix)是成骨细胞分化、成熟和骨形成不可或缺的一种转录因子。核心结合因子2(runt related transcription factor 2,Runx2)蛋白属于 Runx 家族的一员，是调控骨形成转录和表达的重要转录因子。Osterix被认为是Runx2的下游靶点，其转录受 Runx2 调控[17]。王剑[18-19]等发现GIOP大鼠模型的骨组织Osterix mRNA及蛋白表达水平降低、肾组织Runx2 mRNA 及蛋白表达升高，认为这可能是GIOP的发病机制之一。王剑以补肾填精、益髓壮骨为法，采用含淫羊藿的补肾中药复方，通过实验发现，对比健脾、活血中药复方，含有淫羊藿的补肾中药可明显上调骨组织Osterix mRNA及蛋白表达，下调肾组织 Runx2 mRNA 及蛋白表达，从而对GIOP具有明显的治疗作用。

3.2 临床研究

较多临床研究表明，含有淫羊藿的中药对治疗GIOP患者取得了良好的临床疗效。护骨胶囊(由淫羊藿、制何首乌、熟地黄等多味中药根据“君、臣、佐、使”的配伍加工而成)显著提高了51例GIOP患者的骨密度水平[20]。吴剑静等[21]通过观察50例GIOP患者，在使用GC治疗的同时分别予两组口服仙灵骨葆胶囊和钙尔奇D+骨化三醇口服，结果显示仙灵骨葆胶囊较钙尔奇D+骨化三醇取得的临床效果较明显，在中医证候方面效果更佳，不良反应较小。史建强等[22]通过对66例采用激素治疗而导致骨质疏松的系统性红斑狼疮患者的临床观察，发现补骨胶囊(含淫羊藿等)能显著降低GC所造成的OP的影响，降低血钙、甲状旁腺激素水平，增加骨密度。杨亚珊等[23]将80例GIOP患者随机分成2组，对照组仅采用阿法骨化醇软胶囊联合碳酸钙D3片，试验组在此基础上加服骨疏康胶囊(含淫羊藿等)，通过研究发现骨疏康胶囊在改善GIOP患者的骨代谢水平、增加骨密度方面具有重要意义。

4 结语

GIOP是最常见的继发性骨质疏松症之一，仅居于老年性骨质疏松症和绝经后骨质疏松症之后，位于第三位。一项针对我国目前使用GC治疗风湿病的患者调查研究[24]显示，90%的患者存在骨量减少或骨质疏松，其中骨质疏松的发生率为41.4%。随着人们生活水平提高，GIOP也越来越受到重视，除钙剂、双膦酸盐等常规抗骨质疏松西药，中药防治GIOP也逐渐得到重视。淫羊藿在我国古代就作为治疗骨痿、骨痹的药物而在临床上广泛应用。现代研究表明，淫羊藿可以显著改善骨代谢指标，有效纠正骨代谢异常。临床上含有淫羊藿的中药复方能显著改善GIOP患者的临床症状。由于中药复方成分的复杂性，使之作用机理研究尚不明确，药物对骨骼及其内部各个互相关联系统功能的影响、对血液循环的影响，以及身体各组织对药物的敏感性和药物的专一性等问题仍有待进一步探究；中药复方药物如何合理配伍应用仍需深入探讨。

目前关于淫羊藿治疗GIOP的研究多以实验研究为主，虽然中药治疗糖皮质激素性骨质疏松症的临床研究论文日益增多，但目前相关临床研究水平离规范要求的标准尚存在一定的差距，评判标准不统一，主观性强，究其原因，主要是临床试验未能严格遵从随机、对照、盲法的原则来进行设计。同时，单味中药及其有效成分的研究与中医“辨证施治”理论相悖，研究意义值得商榷。应按循证医学的要求和方法研究中药治疗GIOP的疗效，开展进行多中心、前瞻性、随机研究试验的临床研究，进一步验证中医药治疗GIOP的临床疗效，阐明中药治疗GIOP的药理机制，探讨中药对改善糖皮质激素性骨质疏松症患者的骨质量、降低骨质疏松性骨折风险的干预作用，最终开发出安全有效的中药新药。