妊娠哺乳相关性骨质疏松症的研究进展

王瑞灯 贾璞

首都医科大学附属北京友谊医院骨科，北京 100050

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种以骨量减少和骨组织微结构破坏为特征，导致骨脆性增加而易于骨折的全身性骨骼系统疾病[1]。PLO特指发生于妊娠和哺乳期的一种罕见的骨质疏松症，此病第一次报道于1955年[2]。至今文献报道大约已有100余例PLO[3]。国内报道较少，也多以个案报道为主[4]。由于PLO主要表现为妊娠的最后三个月和产后早期下腰部、臀部或下肢的剧烈疼痛，日常活动受限，并可能导致骨折的发生，极大的降低了母亲及婴儿的生活质量，对母婴关系产生消极影响，而这种情况是长期残疾的重要原因。因此早期诊断和治疗对于预防骨折和提高母婴的生活质量至关重要。

1 临床特点

1.1 临床表现

PLO的世界人口发病率为百万分之四，由于这种疾病相当罕见，且对该病认识不足，有相当一部分患者仍然未确诊[5]。典型的 PLO 常常在首次妊娠的晚期出现由于骨髓水肿和椎体骨折导致的腰背痛；但是，首发的症状也可以是髋关节疼痛和行动受限，严重者可出现股骨颈骨折。通常这些患者都处于健康状态，因此诊断比较困难[6]。

1.2 发病机制

PLO是一种目前尚未被认识的特殊类型骨质疏松症，可能与遗传、妊娠和哺乳、基因突变等多种因素有关。

PLO 的发生与遗传有关。Dunne等[7]研究发现，PLO患者的母亲中骨折患病率也增高。该项研究对PLO组和对照组的母亲进行年龄、身高、体重及钙摄入量的配对，结果发现PLO组患者母亲发生骨折的比例明显高于对照组的母亲，但其两组父亲之间没有差异。另外一项研究[8]发现，在5 例患者的15位一级亲属中骨密度测定表明 53%的亲属存在有骨质疏松，而在5个家庭20位健康人群中骨质疏松的发生率为15%。

PLO的发生可能与基因突变相关。有研究[9]发现PLO患者的杂合子LRP5突变和纯合子MTHFR多态性可能导致低峰值BMD。另外也有文献[10]报道过纯合MTHFR多态性和杂合子LRP5突变会导致妇女具有非常低的峰值BMD。此外Campos-Obando等[11]曾报道过一名27岁的妇女在她第一次怀孕的第七个月出现胸背部疼痛，BMD测量示严重骨质疏松，DNA分析发现LRP5基因突变。而Butscheidt等[12]最近对7例PLO患者进行基因分析，发现基因 LRP5、COL1A1 和 COL1A2 存在新突变与 PLO 相关。

PLO 的发生可能与妊娠前所存在的骨质疏松或骨量减少有关，而妊娠或哺乳加重了骨量进一步丢失。有文献[13]报道哺乳期妇女的骨密度会暂时降低3%至9%。胎儿生长和哺乳需要钙。为了满足胎儿发育过程中对钙的大量需求，尤其是在妊娠晚期，母体肠道对钙的吸收增加了一倍。而即使怀孕期间母体内钙稳态平衡，脊椎和髋部的骨密度也会减少[14]。但研究发现，妊娠期妇女由于体内高的泌乳素、胎盘泌乳素及雌激素水平，增强了1α羟化酶的活性，使l,25(OH)2D3水平较非妊娠期高2～4倍，可促进肠道对钙的吸收，在充分补钙的条件下妊娠期妇女骨量很少丢失[15]。

PLO的发生与妊娠期和哺乳期 PTH相关蛋白 (PTHrP) 水平的升高有关。有研究[16]发现孕期和哺乳期胎盘和乳腺分泌大量的PTHrP，PTHrP在妊娠期母婴钙转运和哺乳期乳汁钙动员中起重要作用。研究[17]发现在哺乳期的女性(110例)中，母乳喂养者PTHrP水平在50%的个体中可以检测到(>0.35 pmol/L)，而在人工喂养者中仅有<6%的个体可以检测到；这说明哺乳能使PTHrP升高，说明PTHrP升高与妊娠及哺乳期间骨量丢失有关。Tran等[18]报道，31岁的哺乳期妇女在第一次分娩后1～2个月出现椎体骨折，检测到其PTHrP水平升高。在停止哺乳后2周， PTHrP 水平则缓慢下降。此外曾有研究发现在哺乳期间，PTHrP水平升高与脊柱和股骨颈的BMD呈负相关，与母乳喂养状态、月经恢复、膳食钙摄入量、以及雌二醇、催乳素和PTH的水平无关[19]。 低体重，饮食中钙摄入量低，酒精或烟草滥用，月经不调，克罗米芬治疗不孕症、肠病和使用肝素等因素也被认为是PLO发生的危险因素[20-23]。

2 治疗方案

2.1 基本措施

停止哺乳、均衡饮食、避免负重、改变不良生活史、停用相关药物。PLO患者在哺乳时会导致患者体内钙进一步流失，众多研究[24-27]均认为PLO患者应停止母乳喂养。而目前已知的与PLO相关的危险因素包括低体重、饮食中钙摄入量差、酒精或烟草滥用等。因此在PLO的治疗中，一些基本的措施能显著影响PLO的预后，如均衡饮食、改变不良生活史、停用相关药物以及健康教育。有关文献[25]报道了一例PLO患者长期素食、缺乏阳光和运动，在治疗过程中，她的25(OH)D3水平并没有像预期的那样增加，通过对患者宣教，均衡饮食，增加阳光和运动，患者的25(OH)D3水平逐渐恢复正常；1年后随访，背部疼痛明显减轻，骨代谢指数，骨密度(Bone mineral density, BMD)有所改善。

2.2 钙和维生素D

钙剂和维生素D是维持骨代谢平衡的基本补充剂。Cranney等[28]研究证实，大量妇女在哺乳期钙摄取降低导致脊柱骨密度降低4.2%，而安慰剂组降低4.9%。钙剂和维生素D是各种治疗措施的必要条件。有学者[25]推荐使用维生素D(800U/d)和碳酸钙(1 200 mg/d)，治疗PLO患者3个月后，其临床症状逐渐好转。1年后随访，背部疼痛明显减轻，骨代谢指数，BMD有所改善，并且没有复发。

2.3 骨吸收抑制剂

常见药物包括：双膦酸盐、雌激素类、降钙素和RANKL抑制剂等。目前未见雌激素类药应用于PLO患者。

双膦酸盐(bisphosphonates，BPs)被认为是治疗PLO的一线治疗药物[3, 29]。曾有文献[30]报道5患者接受双膦酸盐治疗，在治疗后1年，脊柱BMD值增加了23%(P=0.0014)。再次妊娠时，有一名拒绝接受双膦酸盐治疗，在产后时期持续骨折，而另外有两名患者(均随访至少10年)在妊娠期外发生骨折。另有一例经唑来膦酸治疗1年后脊柱及髋关节BMD分别增加28.3%和1.1%[31]。此外，还有一个病例，由于该患者经雷奈酸锶治疗7年后骨密度没有进一步改善，转换为伊班膦酸盐3年后，脊柱骨密度增加了9.9%[32]。BPs治疗PLO患者的并发症尚未研究清楚。双膦酸盐粘附在骨骼上，在骨骼中停留很长时间。有研究[33]发现双膦酸盐可以穿过胎盘并影响胎儿骨骼。有动物研究[34]表明正在进行的双膦酸盐治疗对怀孕大鼠具有毒性作用。然而，没有相关文献报道在怀孕期间孕妇服用双膦酸盐对所生的儿童有任何骨骼或牙齿畸形的影响[35]。对于再次妊娠是否使用双膦酸盐，有文献[36]报道如果患者计划1年内怀孕，则不应开始使用双膦酸盐治疗。如果妇女没有怀孕计划，可以开始治疗，但应告知妇女在计划怀孕之前至少6个月停止治疗，如果妇女在治疗期间怀孕，应立即停止治疗。

降钙素是一种钙调节激素，减少骨量丢失并增加骨量。降钙素类药物的另一突出特点是能明显缓解骨痛。目前应用的主要有鼻吸降钙素和注射用降钙素。曾有文献报道[37-39]使用鼻吸降钙素治疗PLO患者取得较好的疗效。但由于鼻吸降钙素的使用与恶性肿瘤的发生相关，目前从部分市场上撤出。可注射降钙素仅用于短期使用。考虑到对长期安全性的担忧，临床医生应仔细考虑是否让年轻妇女接受这些药物的长期治疗[40]。

地诺单抗(denosumab)是一种有独特作用机制的骨吸收抑制剂，减少骨吸收，增加骨密度。有文献[41]报道地诺单抗治疗PLO伴有多发性椎体压缩性骨折的1例患者，6个月后她的L2-4的BMD由之前0.711 g/cm2增加至0.828 g/cm2，左股骨颈的BMD由0.589 g/cm2增加至0.613 g/cm2，于此同时疼痛得到了显著的缓解，生活质量得到改善。另外还有研究[27]报道用地诺单抗治疗2位PLO患者，疼痛都明显减轻，骨密度显著提高，随访期无新发骨折。而关于应用地诺单抗治疗PLO是否会影响母婴的安全性也备受关注。有报道[42]食蟹猴接受皮下注射高于推荐的人用剂量的地诺单抗，在器官发生过程中，未发现母体毒性或胎儿危害的证据。然而，在RANKL敲除小鼠中，观察到胎儿淋巴结发育不全，以及出牙后牙齿和骨骼生长受损[43]。地诺单抗的平均半衰期为25.4 d，其浓度在4～5个月内下降。研究没有发现它在人体内的积累[44]。有文献[45]报道由于地诺单抗对母婴发育的影响尚不清楚，建议在下一次怀孕前6个月停止注射地诺单抗。

2.4 骨形成促进剂

甲状旁腺素类似物是目前促骨形成的代表性药物，其代表药为重组人甲状旁腺素氨基端1-34活性片段(recombinant human parathyroid hormone 1-34, rhPTH 1-34)，被认为是PLO患者安全且有效的药物。Polat等[13]报道一例严重PLO及多发性椎体压缩性骨折，用rhPTH 1-34治疗12、18个月时，腰椎BMD分别增加8%和27%，几个月后疼痛完全缓解。此外，Ijuin等[45]曾报道一例PLO患者接受rhPTH 1-34治疗6个月，患者腰2-4节段BMD增加16.5%，并且疼痛明显减轻。Hong等[46]报道，对于PLO患者，尤其是多发性椎体骨折患者，使用rhPTH1-34者腰椎BMD较对照组显著升高。Winarno等[47]报道了1例复杂的PLO伴有多发性骨折患者在BPs治疗失败后转为rhPTH1-34治疗成功的案例。通过使用rhPTH1-34治疗18个月后，患者的BMD进一步改善，且无新发骨折。然而其重要的一个副作用是骨肿瘤的风险，这取决于治疗的剂量和持续时间。有文献[45]报道在器官发生过程中，若使用rhPTH1-34的剂量超过人类剂量的60倍，会导致胎儿骨骼偏离或变异发生率增加。rhPTH1-34尚未在人类胎儿发育方面进行过研究，也没有临床数据可用于确定rhPTH1-34是否分泌到乳汁中。rhPTH1-34的半衰期为1 h并且不会在骨骼中积累，这提示如果在怀孕前停止给药，胎儿不会受到影响。

2.5 双重作用药物

维生素K类，也被用于PLO的治疗。Tsuchie等[48]是首次报导使用维生素K2治疗4名PLO患者，每日给予每名患者45 mg维生素K2，经过一段时间的治疗，每一名患者均取得良好的效果，患者疼痛减轻，腰椎及股骨颈的BMD均明显升高。但是之前均未报道过使用维生素K2治疗PLO的案例，因此维生素K2可作为一种备选方案。

雷奈酸锶也是一种双重作用类药物。Zarattini等[49]报道，合并椎体压缩性骨折的PLO患者采用雷奈酸锶治疗，同样可以快速有效增加BMD。但是该药物可能引起心脑血管严重不良反应，限制了其广泛应用。欧洲药品管理局公布在保持雷奈酸锶上市许可的情况下限制该药物的使用，雷奈酸锶仅用于无法使用其他药物治疗的严重骨质疏松症患者[50]。

2.6 骨折的治疗

PLO患者常会出现椎体压缩性骨折(vertebral compression fractures, VCFs)甚至股骨颈骨折。Bayram等[51]第一次报道应用经皮椎体后凸成形术(PKP)治疗PLO导致的VCFs。尽管PKP在VCFs的止痛中是非常成功的，但是PKP对年轻妇女可能产生的不良影响仍未知。Kim等[52]对1名妊娠期间多节段VCFs的患者使用经皮椎体成形术(PVP)，VAS评分由术前8分降低到1分，疼痛显著缓解，生活质量明显改善。目前对于年轻VCFs患者使用PVP或PKP治疗仍存在争议，因此PLO椎体压缩骨折仍应首选药物治疗。

Aynaci等[53]报道1例27岁初产妇的PLO病例，产后早期出现双侧髋部疼痛，X线和CT扫描显示双侧股骨颈和髋臼骨折，采用双侧全髋关节置换术进行手术治疗。术后两年随访中，患者情况良好，Harris髋关节评分右侧为91，左侧为94。此外还有文献[54]报道过1例34岁PLO患者双侧股骨颈骨折后采用内固定手术治疗，术后6个月随访，患者疼痛消失，并且股骨头没有发生缺血性坏死。有文献[55]报道当年轻女性发生双侧股骨颈骨折时，建议早期手术恢复解剖位置，以避免远期严重并发症。

2.7 PLO再次妊娠时复发

另一个重要问题是PLO患者再次妊娠时妊娠哺乳相关性骨质疏松症的复发[56]。有文献[30]报道PLO患者再次妊娠骨折复发率可高达33%。因此，患有妊娠哺乳相关骨质疏松症的患者应该被警告，之后的妊娠具有复发风险并进行积极治疗。

PLO是一种罕见的临床病症，会影响患者的生活质量，是导致长期残疾的重要隐患。虽然没有明确的诊断标准，但对于存在骨质疏松危险因素的女性在妊娠或产后突发腰背和髋部疼痛应考虑到PLO及脆性骨折的可能。PLO发病机制仍需要进一步的深入研究，更为重要的是采取积极有效的个性化治疗方案。