多黏菌素的不良反应：旧识与新知

马思静， 杨 帆

多黏菌素属多肽类抗生素，临床常用静脉剂型为多黏菌素E甲磺酸盐（以下简称“多黏菌素E”）和多黏菌素B硫酸盐（以下简称“多黏菌素B”），二者抗菌谱、抗菌活性基本相似，均为针对多重耐药革兰阴性菌的窄谱抗生素[1]。多黏菌素E为前体药物，需在肾内转化为黏菌素，起效较慢，而多黏菌素B为活性药[2]，可直接发挥作用。多黏菌素可致肾脏、神经系统严重不良反应，使其临床应用受到很大限制，亦是其一度几乎被弃用的重要原因。近年来，随着耐药形势的日益严峻，多黏菌素临床价值凸现，已成为治疗广泛耐药革兰阴性菌（肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌）感染的重要选择[1]。随着多黏菌素的临床应用和相关研究增多，对其所致不良反应有了更多了解。

1 肾毒性

1.1 发生率与影响因素

肾毒性是多黏菌素最常见的不良反应，主要表现为急性肾损伤（血清肌酐、尿素氮升高）、血尿、少尿、蛋白尿，大多数患者为轻中度肾损，通常在给药4 d后出现，停药可逆转，但相关症状仍可持续1～2周，少数严重患者可出现急性肾衰竭、电解质紊乱（低钾、低钙、低钠等），需要进行肾脏替代治疗[3]。

多黏菌素E肾损害的总体发生率约在30%～50%[2]。ICU重症患者肾损害发生率约为40%（111/279）[4]，新生儿及儿童中发生率较低，仅占2.8%（10/355）[5]，可能与重症儿童临床给药剂量较推荐剂量及成人给药剂量偏小有关。西班牙一项研究提示，随着疗程增加，该药肾损害风险逐渐增加，25.5%（26/102）患者用药7 d内出现肾损害，49%（50/102）患者用药结束时发生药物相关性肾损伤[6-7]。以色列一项纳入200例多黏菌素E使用者的前瞻性研究显示，第1、2、4周出现肾损害的比率分别可达15.5%、15.1 %、10.2%[8]。与上述报道多黏菌素E肾损害发生率30%～50%相比，多黏菌素B目前报道的肾损害发生率稍低，约在20%～45%。2014年一项巴西的回顾性分析肾损害发生率为20.8%（20/96）[9]，而2015年美国的多中心回顾性研究报道其发生率为45.8%（88/192）[10]。多黏菌素E与多黏菌素B在造成急性肾损伤方面存在显著差异。目前4项标准化分级的临床观察研究（3项RIFLE分级[11-13]、1项AKIN分级[9]）均认为多黏菌素E造成急性肾损伤总体发生率高于多黏菌素B。Vardakas等[14]通过荟萃分析发现多黏菌素E的总体肾损风险大于多黏菌素B[总体风险比（HR）2.16 ( 95% CI，1.43～3.27 ) ]，且发生时间早于多黏菌素B，但二者差异主要集中于重度肾功能丧失，轻中度肾损害发生率无显著差异，同时患者总体病死率也无明显差异，提示多黏菌素B总体安全性更高，但对于多数轻中度肾损患者，二者安全性并无显著差异。需要注意的是，目前研究并未考虑多黏菌素E与多黏菌素B剂量差异及肾损害后剂量调整，也未纳入影响患者死亡率的其他因素（如感染严重程度、病原菌耐药情况、基础疾病等）。最新一项纳入112例ICU患者的前瞻性研究提示，综合考虑合用药物、负荷剂量、剂量调整、肾替代治疗、基础疾病等相关影响因素后，多黏菌素E发生中度肾损害（RIFLE分级为Injury及Failure级）的总体风险（39.3%，24/61）高于多黏菌素B（11.8%，6/51），且停药或接受肾替代治疗等不良预后的患者比例偏高（14.8%对2%），提示重症患者使用多黏菌素B的肾损风险可能更小[15]。另一研究认为，对于肌酐清除率大于80 mL/min人群，多黏菌素E引发的中重度肾损（RIFLEFailue）发生率较多黏菌素B高5倍，提示在高肾脏清除率人群中，多黏菌素B的治疗窗更大[16]。

患者基础状况与用药情况也可影响肾损伤的发生风险。目前已报道的相关患者基础因素包括年龄（＞60岁）[17]、肥胖（BMI＞31.5 kg/ m2）[18]、简化急性生理功能（SAPS Ⅱ）评分＞43[19]、低蛋白血症（＜3.2 g/L）[20]、急性生理与慢性健康（APACHE Ⅱ）评分≥20[15]。合用可能引起肾损害的药物（如非甾体抗炎药、氨基糖苷类、万古霉素、利福平等抗生素）可增加患者发生急性肾损害风险[17,20]。用药剂量和疗程与肾损害间发生相关性存在争议，某些研究提示多黏菌素E剂量＞5 mg·kg-1·d-1、日剂量超过300 mg[15]或疗程＞14 d患者肾损害风险明显增加，但另一些研究提示剂量与肾损害间相关性不明[3]。

1.2 发生机制

早期研究认为多黏菌素造成肾细胞损伤的机制在于细胞膜通透性增加及线粒体膜电位改变，多黏菌素可破坏细胞膜完整性，增加细胞膜通透性，引起电解质、水分大量内流造成细胞溶胀与裂解[21]，也可通过降低线粒体膜电位诱发细胞凋亡[22]。近年来发现，多黏菌素引起的肾小管细胞损伤与氧化应激、自噬等多种分子机制相关[23]，多黏菌素B可介导级联途径及线粒体途径诱发肾小管细胞凋亡[24]，动物模型揭示多黏菌素E可上调小鼠肾细胞周期基因cyclin B1、半乳糖凝集素galectin-3表达，抑制细胞周期[25]。综上，肾小管细胞损伤是多黏菌素肾毒性发生的直接原因。

多黏菌素可通过巨蛋白（megalin）及寡肽转运蛋白PEPT2介导的转运系统经肾小管重吸收，蓄积于近端小管细胞[26]，药物肾脏蓄积是诱发多黏菌素肾脏毒性的重要因素。多黏菌素E与多黏菌素B在代谢途径及药动学特征方面的差异可能造成肾脏蓄积程度不同，进而影响二者对肾脏的损害差异[27]。多黏菌素E为前体药物，在肾内需经多步转化为甲基化产物及黏菌素发挥作用，然而其体内转化达稳态血药浓度的比率较低[28]，大量无活性中间代谢物可能蓄积于肾脏，造成肾损害。

另一方面，多黏菌素E药时曲线较多黏菌素B更为平缓[29]，提示前者在体内更易蓄积。研究表明，多黏菌素B肾脏摄取为受体介导的非线性动力学过程[30]，受体转运的“饱和”效应可能使得药物更不易在人体内蓄积。然而，该研究只涉及到谷浓度时的肾脏药物含量与血清肌酐水平，肾内非线性摄取过程对整体血药峰-谷浓度的影响程度仍不清楚。组织分布研究表明，多黏菌素B主要通过胆汁等肾外途径消除[31]，肾外途径对多黏菌素B代谢的影响尚不明确，深入探索多黏菌素B药动学特征有助于揭示二者肾毒性差异的原 因。

1.3 处理措施

针对使用多黏菌素后发生肾功能减退的患者，目前主要采取的措施包括密切监测出入液体量、尿常规、肾功能和电解质水平、及时纠正因肾损害造成的酸碱紊乱及电解质紊乱、谨慎合用有可能引起肾损害的药物、适时适度调整剂量等[6,20]。血液透析、腹膜透析等肾脏替代治疗在清除药物方面作用不明，但可及时纠正体内酸碱及电解质紊乱，对于严重肾损害患者仍推荐采用[6]。动物实验表明褪黑素[32]、乙酰半胱氨酸[33]、维生素C[34]等抗氧化剂可减轻多黏菌素引发的肾损伤，但目前均缺乏可靠的临床研究数据支持。

根据患者肾功能进行剂量调整是减少多黏菌素肾损害的有效措施。然而为避免药物浓度不足引起的治疗效果不佳，仍需谨慎进行剂量调整。有研究表明，若按说明书推荐调整多黏菌素E剂量可能造成药物无法在体内达到有效剂量，推荐肾功能不全患者在说明书基础上进行剂量优化[35]。而多黏菌素B由于肾脏途径清除率较低，进行剂量调整可能因给药量不足而造成药物治疗效果不佳，因此不建议根据肾功能进行剂量调整[27,35]。血液透析可加快多黏菌素E清除，因此血透患者建议采用负荷剂量-维持剂量-补充剂量方式给药[3]。

治疗药物监测有助于预测及预防多黏菌素可能的肾损害。有研究指出，血药谷浓度可作为急性肾损害发生的独立危险因素。使用多黏菌素E治疗第7天时的谷浓度（≥3.3 mg/L）及治疗结束时谷浓度（≥2.42 mg/L）可作为急性肾损害事件的发生折点[7]。因此，适时进行血药浓度监测可作为辅助手段评估患者肾损害风险。

2 神经毒性

2.1 发生率与影响因素

神经毒性是仅次于肾毒性的多黏菌素不良反应，但总体发生率低于7%[36]。神经毒性通常在用药后5 d内出现[37]，多数病例为轻中度神经损害，主要表现为外周感觉异常，包括眩晕、耳聋、视觉障碍、幻觉、癫痫、痉挛、共济失调、口角麻木等，停药后即可恢复，但严重者产生类重症肌无力症状，导致呼吸衰竭[6]。

20世纪60年代报道的多黏菌素诱发神经毒性案例较多，诱发药物以多黏菌素E为主，大多表现为外周感觉异常。总体发生率为7.3%[37]。近年来多黏菌素E神经毒性报道较前减少，1970年后仅有3例呼吸抑制相关报道，2项大型荟萃分析研究均未报道神经毒性发生[36]，发生率的下降可能来自于制剂工艺的进步及给药方式改变（早期多为肌内注射用药，目前以静脉给药为主）[36]，但不排除因部分病例神经损害症状不典型，未能得到及时识别而总体报道发生率下降。

据早期研究报道，神经毒性的发生主要与患者基础状况及合用药物相关，女性发生率高于男性，伴随低钙、缺氧、低蛋白、肾功能不全的患者风险较大[37]。有研究表明囊性纤维化患者使用多黏菌素E发生神经毒性比例显著增大[38]，此外合用神经阻滞药物（如骨骼肌松弛药、镇静剂、麻醉剂、激素、氨基糖苷类等）也可增加患者发生神经损伤的风险[39]。

2.2 发生机制

多黏菌素诱发神经毒性的机制主要为突触前作用及对神经元的损伤。早期有研究提出多黏菌素神经损害的双相机制即多黏菌素可通过干扰受体并抑制乙酰胆碱向突触间隙释放，并耗竭钙离子，延长神经细胞去极化[6]。近年来研究发现，200 μmol/L多黏菌素E作用24 h可引起50%小鼠N2a神经细胞凋亡，并可计量依赖性诱导细胞凋亡蛋白caspase-3/7/8/9上升，免疫组化证实N2a细胞凋亡机制涉及线粒体失活、氧化应激和自噬相关信号通路[40]。此外，多黏菌素E还可诱导p-IκBα、NF-κB、COX-2、IL-1β等多种炎性因子表达增加[41]，表明多黏菌素E可直接作用于神经元，引发神经细胞损伤[42]。

2.3 处理措施

多黏菌素引起的神经毒性外周神经异常，大多数患者仅有轻中度损害，停药后即可恢复，但部分严重病例可能发生呼吸阻滞，考虑到神经损害症状表现多样，难以及时发现，因此密切监测患者状况特别是具有高危因素患者状况是减少神经毒性发生的必要手段。

输注钙剂及胆碱酯酶抑制剂（如新斯的明等）是否可拮抗多黏菌素引起的神经肌肉阻滞目前仍存在争议[42]，但有观点认为与氨基糖苷类不同，多黏菌素引发的神经阻滞为非竞争性抑制，无法被新斯的明逆转，因此，立即停药、及时进行气管插管仍是发生呼吸阻滞患者的首选治疗推 荐[43]。

根据目前研究，神经毒性的发生与药物分布特征并无相关性[38]，监测血药浓度并不能预测神经毒性发生风险，准确判别神经损害症状，及时停用多黏菌素及神经损害药物仍是预防严重神经毒性反应的主要措施。

3 皮肤色素沉着

3.1 发生率与影响因素

药物引起的皮肤色素沉着是多黏菌素B近年来临床应用中新发现的不良反应之一，当前此类文献报道十分有限。根据Mattos等[44]的回顾性研究，多黏菌素B诱发的皮肤色素沉着主要以头颈部为主，少数可扩散至四肢及躯干，总体发生率约为8%（20/249），通常在用药后7～14 d后出现。

皮肤色素沉着相关危险因素目前不明，患者性别、年龄、用药剂量、病原菌等因素与其发生无明显相关性，白种人中色素沉着发生比例明显较低（11%），推测可能与不同人种间遗传及黑色素生成差异相关。需要注意的是，该研究仅为巴西一所医院数据，样本量与样本范围均较局限，需大范围、多中心的调查研究。

3.2 发生机制

皮肤色素沉着反应发生可能源于多黏菌素的促组胺释放作用[45]，而组胺可通过组胺H2受体激活生长分化因子GDF-15促进黑素细胞生成黑色素，造成皮肤黑色素沉着[46]。此外，通过对3例患者皮肤活检，Mattos等[47]发现，患者皮肤出现朗罕斯细胞增生及白介素6（IL-6）的过表达，据此推测多黏菌素B诱发的皮肤色素沉着可能是一种炎性因子介导的免疫反应。表皮朗罕斯细胞是免疫反应的重要参与者，而IL-6可抑制黑素细胞增生，其过表达可能是角质细胞对黑素细胞炎性反应的负调控，均提示患者皮肤存在广泛的炎性反应进而导致黑色素沉着，但其发生的深层机制仍待探 索。

3.3 处理措施

与伏立康唑等光敏性抗菌药物不同，多黏菌素诱发的皮肤色素沉着并非与阳光暴露相关，避免光照对其缓解作用不明，停药后部分患者皮肤颜色可在3～6个月内自行恢复，然而某些患者出院2年后色素沉着仍未改善[44,47-48]，表明恢复程度可能存在较大个体差异，用药前需要与患者交流，充分告知患者可能的风险及负担。

4 其他不良反应

与其他抗生素类似，多黏菌素也可引发红疹、瘙痒、荨麻疹、药物热等皮肤或全身过敏反应，早期报道的多黏菌素E总发生率约为2%[37]。约22%患者使用多黏菌素B过程中可出现温和的皮肤红痒，无需停药[6]。

多黏菌素局部给药（如外用、雾化吸入、脑室或鞘内注射、眼内注射等）可使药物迅速分布于靶器官，避免全身给药带来的不良反应，在治疗特定部位感染时有重要意义，但也易发生局部不良反应。雾化吸入是治疗多重耐药菌肺部感染的辅助治疗手段，但多黏菌素具有气道刺激及促组胺生成作用，可能引起包括咽喉酸痛、咳嗽、支气管收缩等气道高敏反应[49]。脑室或鞘内注射多黏菌素可将药物直接传递至中枢，是多重耐药菌中枢感染的重要治疗手段，但注射时（特别是大剂量）可能引发癫痫、无菌性脑膜炎、肌张力减退、膈肌麻痹和马尾综合征等不良反应[42,50]，眼内注射多黏菌素可能引发轻度结膜炎[6]。因此，使用非全身途径给予多黏菌素时，应结合患者病情及基础情况，慎重选择给药剂量及操作方式，避免发生局部不良反应。

在当前耐药形势下，可以预期我国多黏菌素的应用将不断增加，在其应用中出现的肾毒性、神经毒性及皮肤色素沉着等不良反应值得临床高度重视。使用多黏菌素时，应综合考虑患者感染程度、基础状况、药物制剂等多种因素，谨慎选择药物种类、给药途径及剂量，密切监测相关指标变化，降低不良反应风险。