癌性疼痛相关微创介入治疗技术与应用进展*

宋春雨 马云龙 综述 刘晓光 李 民 审校

(北京大学第三医院麻醉科，北京 100191)

疼痛是癌症患者最痛苦且常见的临床体征之一，癌症各阶段疼痛总体发生率约50.7%，其中进展期或终末期患者发生率高达66.4%，且38%的患者诉有中度以上疼痛，绝大多数患者并未得到有效治疗[1]。根据世界卫生组织(WHO)三阶梯疼痛治疗原则结合适当药物剂量应用的经验，70%～90%的癌性疼痛(癌痛)得以有效控制，但还有20%～30%的患者对药物反应性较差；此外，阿片类药物的不良反应、中枢痛觉敏化及潜在诱导肿瘤增殖和血管形成等作用制约其临床应用[2]。手术、放化疗虽对癌痛控制有积极作用，但癌症晚期手术机会丧失、放化疗副作用及全身毒性等问题不容忽视。因此，癌痛治疗需要综合性多模式镇痛方案。

近年来，微创介入治疗技术如经皮椎体强化、经皮射频消融和经皮神经毁损等迅速发展，逐步成为癌痛管理中的重要辅助治疗方法，能使肿瘤获得局部控制，减少阿片类药物的消耗和依赖，降低药物毒副作用，改善生活质量。本文对相关技术的应用进展进行综述。

1 经皮椎体强化技术

脊柱转移瘤所致的溶骨性破坏可能导致椎体压缩性骨折(vertebral compression fracture，VCF)，从而导致持续性腰背痛，严重时影响神经功能。经皮椎体成形术(percutaneous vertabroplasty，PVP)和球囊扩张椎体后凸成形术(percutaneous kyphoplasty，PKP)是椎体强化的标准微创技术[3]。PVP和PKP是将液态骨水泥聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)注入椎体中，通过骨水泥的固化作用稳定VCF和恢复椎体高度，以及骨水泥的热效应烧灼肿瘤组织和邻近神经，从而缓解疼痛。

Filippiadis等[4]的研究显示，椎体成形手术能缓解73%～100%脊柱转移瘤患者的疼痛。Berenson等[5]的癌症患者骨折评估(Cancer Patient Fracture Evaluation，CAFE)多中心随机对照研究，纳入134例因肿瘤所致VCF存在疼痛的患者，随机分为PKP组(70例)和非手术组(64例)，其中PKP组中的65例和非手术组中的52例随访至1个月，观察治疗后1个月反映背部特异性功能状态的Roland-Morris残疾问卷(Roland-Morris Disability Questionnaire，RDQ)评分相对于初始基线水平的变化，结果显示，PKP组RDQ评分从17.6分降至9.1分(平均改变-8.3分，95%CI：-6.4～-10.2，P<0.0001)，非手术组从18.2分降至18.0分(平均改变0.1分，95%CI：-0.8～1.0，P=0.83)，因此认为PKP对于缓解脊柱肿瘤所致VCF引起的疼痛是一种安全有效的治疗方法，可在短期内迅速减轻疼痛并改善机体功能。PKP术后失败时有发生，可能影响因素包括椎体后壁完整性、后方张力带功能以及骨折是否位于脊柱活动节段等。Molloy等[6]的研究评估存在椎体后壁(posterior vertebral body wall，PVBW)缺陷的癌症相关VCF患者接受PKP治疗的安全性和临床疗效，纳入158例228个癌症相关性VCF，其中112例伴PVBW缺陷，46例不伴PVBW缺陷，均接受PKP手术，评价指标包括术前和术后疼痛视觉模拟评分(Visual Analogue Scale，VAS)、Oswestry功能障碍指数(Oswestry Disability Index，ODI)、欧洲五维度健康量表(European Quality of Life-5 Dimensions，EQ-5D)、脊柱后凸角、椎体前后高度以及骨水泥渗漏率。结果显示，PVBW缺陷组疼痛VAS评分从术前的7.5分降至术后的3.6分(P<0.001)，ODI从53降至50(P=0.078)，EQ-5D从0.39增至0.48(P=0.135)，骨水泥渗漏率31%；PVBW完整组疼痛VAS评分从7.3分降至3.3分(P<0.001)，ODI从50降至42(P=0.112)，EQ-5D从0.35增至0.48(P<0.001)，骨水泥渗漏率20%。此外，PVBW缺陷组脊柱后凸角和椎体前后高度改善情况均较PVBW完整组差(P<0.05)。因此，该研究认为PKP可有效缓解存在PVBW缺陷的癌症相关VCF患者的疼痛并改善功能，且风险无明显增加。与此同时，椎体成形不仅可以改善癌症患者的疼痛，还可减轻多种心理和生理上的不适。Mendoza等[7]的回顾性研究纳入79例因多发性骨髓瘤所致VCF，评价经PKP或PVP治疗后疼痛、焦虑、嗜睡、疲劳、抑郁和难以清晰思考等情况的改善情况，结果显示PKP或PVP术后不仅疼痛有显著改善，同时焦虑、嗜睡、疲劳、抑郁和难以清晰思考等情况也有显著改善，具有统计学差异(均P<0.05)。由于适当的症状控制有助于改善癌症患者的整体健康状况，未来对于癌痛的镇痛研究需纳入对其他症状的测量和评价，以全面覆盖疼痛治疗的各个环节。目前出现越来越多的椎体强化系统，Benvenue医疗公司研发的Kiva VCF系统是椎体成形的新型内植物，Kiva系统由PEEK-OPTIMA组成螺旋线圈植入物，其内装载15%硫酸钡以在X线透视下可见，操作过程类似PKP，在X线引导下用11号骨穿刺针和导针插入器经椎弓根入路穿刺，将Kiva工作套管插在导针上方，沿套管在椎体中置入具有形状记忆的镍钛合金Kiva线圈，通过自身重塑在椎体内形成一叠均匀直径的环，将Kiva植入物装在线圈上方，抽回Kiva线圈将Kiva植入物装置在椎体松质骨中，通过输送系统将包含在PEEK植入物中的PMMA直接注射至植入物中心的小槽中，再将植入物与套管和输送套管分离[8]。Tutton等[8]的随机、双盲、多中心、非劣效性研究比较Kiva系统与PKP治疗骨质疏松性VCF的疗效，纳入300例骨质疏松性VCF，随机分为Kiva组(153例)和PKP组(147例)，评价2组术后12个月疼痛VAS评分、ODI和设备相关严重不良事件(主要终点)，以及骨水泥用量、骨水泥渗漏率和邻近节段断裂情况(次要终点)，结果显示Kiva系统在治疗效果和风险方面并不劣于PKP，反而在骨水泥用量、渗漏及邻近节段断裂方面起到积极作用。脊柱肿瘤对椎体的破坏、椎体壁缺陷可能影响椎体成形过程和效果，Kiva系统在脊柱肿瘤所致VCF的治疗效果和安全性方面也有进一步研究价值。

2 经皮消融技术

2019年3月美国国家综合癌症网络(NCCN)发布的第2版成人癌痛指南指出，消融技术可缓解转移性骨癌痛，并预防骨折、对骨病变行手术或放射治疗及脊髓受压等骨骼相关事件(skeletal-related events，SREs)发生。转移性骨癌痛常见于多种类型癌症晚期，包括多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌等，主要治疗方法是放疗。如果药物镇痛不充分或存在放疗禁忌，经皮消融可作为替代镇痛方案。

经皮消融技术包括射频消融(radiofrequency ablation，RFA)、微波消融、冷冻消融和高强度聚焦超声(high-intensity focused ultrasound，HIFU)等，通过使用不同消融模式对肿瘤或神经组织进行干扰，破坏肿瘤-骨膜界面的痛觉神经传递，抑制破骨细胞活性和肿瘤细胞释放的神经刺激因子，实现瘤体减压，从而减轻疼痛。Deschamps等[9]评估经皮消融治疗转移性骨癌痛的有效率以及疗效的影响因素，对89例接受经皮消融手术患者平均随访22.8月，意向治疗分析显示术后1年完全有效率为67%(95%CI:50%～76%)；多变量分析结果显示，肿瘤寡转移状态(转移部位为1～5个)、转移与原发肿瘤非同时发生、转移病灶<2 cm、无皮质骨和附近神经组织侵犯，是经皮消融术后有效率的积极影响因素。

RFA是通过影像引导将射频针置入肿瘤骨转移部位，高频交流电流通过针尖传导至周围组织，引起组织发热和细胞坏死。其优势是细胞的快速死亡以及消融范围、温度的可控性，但不能实时观察到消融区域。RFA可以缩小脊柱转移瘤体积从而建立腔隙，以便联合椎体成形进行骨水泥注入。Reyes等[10]的多中心、回顾性研究纳入49例(72个)脊柱转移瘤伴疼痛的患者，行RFA联合椎体成形术，评估治疗前和治疗后2～4周疼痛VAS评分、ODI的变化，结果显示，疼痛VAS评分从7.9±2.5降至3.5±2.6(P<0.0001)，ODI从34.9±18.3降至21.6±13.8(P<0.0001)，说明两者联用可以缓解脊柱转移瘤引发的疼痛并改善功能。

微波消融相比于RFA的优势主要在于能获得持续更高的瘤内温度、更大的肿瘤消融体积和更快的消融时间。RFA在操作过程中因温度过高引起组织汽化或炭化，从而形成电绝缘体发生阻抗效应，而微波本身的电磁特性使其并不受阻抗效应的影响，允许肿瘤内温度驱动得更高，在更短的消融时间内产生相当大的消融区；同时，该技术受“散热”效应影响小，操作时疼痛较少[11]。近期，Deib等[12]报道一项回顾性研究，纳入65例77个肿瘤骨转移灶行微波联合骨水泥成形治疗，比较术后24 h、2～4周及20～24周与术前疼痛VAS评分，以及肿瘤局部控制情况，结果显示，平均VAS评分在术后各时间点分别为1.01、1.71和2.01，显著低于术前VAS评分(6.32)，末次随访显示64.6%的患者未发生肿瘤局部进展，所有患者未出现手术相关并发症。这项研究表明微波消融对于缓解肿瘤骨转移的疼痛和肿瘤局部控制具备有效性和持续性。

冷冻消融是使用有加压氦气快速膨胀功能的特制冷冻探针，消融时冰球形成后通过将加压氦气快速灌注至冷冻探针中，可在几秒钟内使温度降至-100 ℃，从而实现组织快速冷冻消融。在成像期间可实现膨胀冰球清晰可视化，从而使消融区能够精确监测并达到多个冷冻探针同时使用的目的[13]。但其较RFA的成本更高，操作用时更长。Ma等[14]的回顾性研究纳入45例非小细胞肺癌共76处骨转移病变，分别行RFA(63%)、冷冻消融(35%)和微波消融(1.3%)，比较术后4周与术前疼痛数值评定量表评分(Numeric Rating Scale，NRS)变化，放射学评估术后肿瘤局部控制情况，结果显示，NRS由术前7.5±2.3显著降至术后3.7±3.5(P<0.000 01)，术后3、6和12个月肿瘤局部控制率分别达83%、77%和68%，并发症(如血肿形成、放射性疼痛或其他神经损伤)的总体发生率为2.6%。

HIFU是一种完全无创的介入技术，由产生超声能量的发生装置和将高强度超声波聚焦成针对明确目标区域的换能器组成，在MRI或超声引导下，将高强度超声波聚焦在小的界限清楚的区域上，从而实现精确局部消融的目的[15]。HIFU的换能器包含可以在幅度和相位上具有单独调节能力的元件组，将焦点电子转向到不同位置，从而可以在不移动患者的情况下靶向定位至更宽区域。Hurwitz等[16]的Ⅲ期临床试验招募147名受试者，随机接受MRI引导HIFU治疗(112例)或安慰剂(35例)，主要终点HIFU有效率为64.3%，而安慰剂组仅为20%(P<0.001)，超声疼痛为HIFU的常见不良事件，发生率为32.1%，病理性骨折(2例)、皮肤烧伤(1例)和神经病变(1例)也偶有发生，但60.3%的不良事件在治疗当天即缓解。HIFU作用机制可能是通过消融缩小肿瘤体积，从而减轻周围神经压力、局部热效应所致神经减少和去神经化，以及高强度聚焦超声所产生的空化压力和声压暂时改变细胞形态，以致膜蛋白功能障碍、膜牵拉引起离子通道激活和细胞膜电位改变；这些变化可以引起神经元兴奋和动作电位传递，通过中枢或外周神经系统中伤害性刺激的神经调节来缓解疼痛；此外，通过其热效应和机械效应诱导血管和细胞膜通透性增加，提高细胞代谢状态，并增强肿瘤细胞对化疗药物敏感性来增强药物毒性，还能刺激机体特异性免疫应答的抗癌作用，实现肿瘤局部控制[17]。

3 经皮神经毁损术

经皮神经毁损术主要用于治疗肿瘤病变对内脏神经丛或躯体神经直接侵犯所致的疼痛。约75%的患者接受经皮神经毁损术后疼痛和生活质量显著改善，但并未显著影响总体生存率[4,18]。内脏神经丛神经毁损主要包括腹腔神经丛毁损(celiac plexus neurolysis，CPN)、上腹下神经丛毁损(superior hypogastric plexus neurolysis，SHP-N)、星状神经节毁损(stellate ganglion neurolysis，SGN)和奇神经节毁损(ganglion impar neurolysis，GIN)等。

腹腔神经丛是T5～T12交感神经节后纤维组成的内脏神经，穿过横膈在腰椎体的前侧方发出多个细支交织成网，与迷走神经相吻合，伴随腹主动脉分支再组成肝丛、胃丛、脾丛、胰丛等，到达腹腔脏器，调节其功能活动。CPN能够有效缓解胰腺、肝胆系统、胃远端、小肠及结肠等部位癌症引起的上腹部内脏痛，同时可以减少癌痛患者阿片类药物使用量[19]。

上腹下神经丛位于L5椎体尾侧1/3及S1椎体头侧1/3前方，盆腔器官的内脏感觉传入沿交感神经纤维穿过上腹下神经丛进入脊柱内脏通路[20]，因此，SHP-N适用于盆腔和会阴部位(如卵巢、子宫、宫颈、膀胱、直肠和前列腺等)癌症引起的疼痛。需要强调的是，SHP-N术后残余疼痛并不少见。Kroll等[21]的回顾性队列研究显示，人口统计学特征(如年龄、性别)和肿瘤临床表征(如盆腔疼痛、肿瘤部位)影响SHP-N的疗效。该研究根据2所大型教学医院数据库中的诊断分类和代码，确定32例经神经阻滞有效而接受SHP-N的癌痛患者，定义疼痛缓解率≥50%且缓解时间超过1个月为阳性结果，数据显示SHP-N治疗后超过半数患者(53.1%)出现阳性结果，表明SHP-N对缓解癌痛的有效性；同时还观察到，经SHP-N治疗后阳性结果更易出现在年长的患者(平均年龄59.6岁)，这些患者较少存在盆腔痛且更可能患有膀胱癌；分层分析显示，不伴盆腔疼痛的女性患者较伴有盆腔疼痛的患者更易出现阳性结果；同时，该研究也显示结直肠癌患者常有盆腔疼痛缓解与SHP-N治疗并无显著关联的情况，可能原因是盆腔疼痛由内脏性、躯体性和神经性疼痛共同影响。同样，Mercadante等[22]的系统评价也认为，仅对内脏感觉传入神经进行毁损的SHP-N并不足以缓解该类患者的疼痛。

目前，针对SGN治疗缓解头、面、颈部癌痛和GIN治疗缓解盆腔或会阴区癌痛的作用仅见于少数病例报告，尚缺乏权威研究结果。

躯体神经毁损主要包括肋间神经毁损、三叉神经毁损和臂丛神经毁损等。Wong等[23]2007年发表的最大系列研究报道25例癌症转移至肋骨部位患者接受肋间神经毁损，80%的患者疼痛改善率超过50%，56%的患者术后镇痛药物使用减少。经肌间沟和锁骨下入路行臂丛神经麻醉药物阻滞对缓解因肺癌或乳腺癌侵犯臂丛神经所致的慢性顽固性上肢痛是有效的，同样，对其进行连续阻滞能够持久镇痛[24]。不可否认，躯体神经毁损对癌症侵犯特定躯体神经所致的疼痛有潜在镇痛作用，但仍需权威研究结果进行深入论证。

4 小结

除上述技术外，还有植入式鞘内药物输注、脊髓电刺激、外科神经松解等多种肿瘤微创介入治疗技术，都在癌痛管理中发挥着重要作用。目前，越来越多研究证实这些技术的临床应用能够显著缓解癌症相关性疼痛，并有效改善生活质量，同时能够获得肿瘤局部控制及稳定肿瘤性病变。但需要强调的是，不同介入技术的应用指征需充分考虑全身情况、病变类型和病变部位，并做好并发症的预防与管理，这样才能使这些介入技术更加高效和安全。