手足口病危重症预警评估方法研究进展

李侗曾，梁连春

手足口病（HFMD）是由一组肠道病毒感染引起的急性传染病，目前尚缺乏安全有效的抗病毒治疗药物。该病是一种自限性疾病，绝大多数患儿在1周内痊愈，但少数患儿病情复杂多变、进展迅速，可引起中枢神经系统并发症及神经源性肺水肿和肺出血；且危重症患儿具有较高的病死率和致残率［1]。HFMD的疾病特点是传染性强、发病率高、病死率低［2]，治疗难点在于危重症患儿常病情进展迅速，预后较差。我国统计HFMD死亡患儿发现，患儿从起病到死亡的中位时间为3.5 d，而从确诊HFMD到死亡只有1.5 d［3]，留给医生的治疗窗口期比较短。因此临床医师如果掌握HFMD危重症的高危因素，可尽早识别HFMD危重症患儿，更早干预和治疗，从而实现降低该病病死率的目标。近年来关于HFMD危重症的早期预警指标和诊断指标成为研究热点。本文就HFMD危重症的预警评估方法进行综述，归纳目前最常用的方法，以期为临床医生提供参考依据。

1 人口学指标

（1）年龄和性别：我国大陆地区2008—2012年数据显示，年龄小和男性是HFMD危重症的高危因素［3]，而我国台湾地区的分析并未发现HFMD危重症患儿有性别差异，但年龄＜2岁是HFMD危重症的预警指标［4]。王小燕等［5]研究发现，3岁以下HFMD患儿所占比例在重症组和危重症组分别达75%和90%，而且均以男性为主，重症组和危重症组患儿男女比例分别为2.26∶1和9.00∶1。（2）居住地：居住于农村地区是HFMD重症和HFMD患儿死亡的高危因素［6-7]。（3）既往病史：既往EB病毒暴露［6]、发育迟缓［4]是HFMD重症的高危因素。（4）其他指标：我国台湾学者首次报道家庭成员洗手后没有及时冲洗水龙头的卫生习惯是HFMD重症的预警因素［4]。

2 临床症状指标

HFMD危重症患儿主要由于并发脑炎，其中最为严重的是脑干脑炎，常很快引起心肺功能衰竭，其主要死亡原因是神经源性肺水肿［8]。有前瞻性研究证实，发热温度≥38.5℃、发热时间≥3 d、嗜睡是HFMD患儿神经系统并发症的预警指标，当存在其中2项及以上指标时，就能预测该患儿即将发生神经系统并发症［9]。肌肉阵挛是HFMD患儿的常见症状，可以作为神经系统并发症，特别是脑干脑炎的早期预警指标［10]。我国学者采用多因素Logistic回归分析发现，年龄＜3岁、发热时间≥3 d、呕吐、嗜睡、昏迷、肢体无力、肌肉阵挛、自主神经系统功能障碍〔呼吸快、心率快、血糖升高、高血压、毛细血管再灌注时间（CRT）＞2 s〕是发生心肺功能衰竭的独立危险因素［11]。HFMD重症患儿如果出现心率增快、末梢循环不良、肺部啰音的症状，则要警惕其发展为HFMD危重症［5]。一项多因素Logistic回归分析发现，心动过速、血压升高或降低、血糖升高是发生神经源性肺水肿的危险因素［12]。一项分析我国2010—2013年中国知网、万方数据知识服务平台文献的Meta分析显示，神经系统症状、年龄≤3岁、体温≥38.5 ℃及病毒类型为肠道病毒71型（EV71）等是HFMD向HFMD重症发展的重要危险因素［13]。另一项Meta分析显示，发热时间＞3 d、体温＞39 ℃、空腹血糖和外周血白细胞计数异常及感染EV71是HFMD发展为HFMD重症的高危因素［14]。而冯慧芬等［15]在Meta分析中发现HFMD重症患儿出现嗜睡、呕吐、心动过速、毛细血管充盈时间延长、血压升高或降低、呼吸节律改变以及血糖增高是发生神经源性肺水肿的危险因素。有学者对11个独立研究进行荟萃分析，结果显示，发热、发热时间＞3 d、呕吐、肢体颤抖、呼吸困难、与HFMD患儿接触、臀部皮疹、病理反射、嗜睡、抽搐和感染EV71是HFMD重症的危险因素［16]。同样，韩国的一项回顾性研究的多因素Logistic回归分析结果显示，嗜睡〔OR=4.67，95%CI（1.37，15.96），P=0.014〕、女性〔OR=3.51，95%CI（1.17，10.50），P=0.025〕和感染肠道病毒A71〔OR=3.55，95%CI（1.09，11.57），P=0.035〕与HFMD患儿发生严重神经系统并发症显著相关［17]。

3 实验室检查指标

3.1 细胞因子 既往研究发现，HFMD重症患儿血清白介素（IL）-2、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子（TNF）-α和干扰素（IFN）-γ等细胞因子不同程度升高，对于部分HFMD危重症患儿给予免疫球蛋白治疗，可以降低细胞因子水平，可能有助于改善患儿预后［18-19]。

3.2 N末端脑钠肽前体（NT-proBNP） 有学者按照《肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识》［20]中的分期方法对HFMD重症患儿进行分期，比较不同分期HFMD患儿的NT-proBNP、超敏肌钙蛋白T（hs-cTnT）水平，其中3期（心肺功能衰竭前期）和4期（心肺功能衰竭期）患儿的NT-proBNP、hs-cTnT水平明显高于2期（神经系统受累期）患儿，而且死亡组患儿入院时和治疗3 d时的NT-proBNP、hs-cTnT水平明显高于存活组患儿，说明NT-proBNP、hs-cTnT水平升高能够反映心肺功能受累［21]。在另一项研究中，学者根据不同分期结果分组并比较后发现，NT-proBNP水平随着HFMD病情加重呈升高趋势，HFMD第3期组NT-proBNP中位数为921 pg/ml，而HFMD第2期组仅为55 pg/ml；ROC曲线分析显示，NT-proBNP水平对HFMD重症患儿心力衰竭前期的检测阈值是400 pg/ml（灵敏度为94%、特异度为83%），对HFMD重症患儿心肺衰竭期的检测阈值是1500 pg/ml（灵敏度为92%、特异度为94%）；死亡组患儿血清NT-proBNP水平均＞5000 pg/ml，显著高于同期存活组患儿；可见NT-proBNP水平可反映HFMD的严重程度，对于甄别第2期和第3期患儿的灵敏度较高，可以用来预警HFMD重症患儿心肺功能受累和心肺功能衰竭［22]。同时有研究提示血清NT-proBNP水平可以作为判断HFMD严重程度及预测患儿预后的指标［23]。

3.3 肾素-血管紧张素系统（RAS） 以往研究表明，感染H7N9患儿血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）水平与疾病严重程度有关［24]。在此背景下，有学者测定了HFMD患儿和健康对照者血清中Ang Ⅱ、去甲肾上腺素（NA）水平，并采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法测定HFMD模型小鼠感染EV71后3、5、7 d的Ang Ⅱ、NA水平，结果显示，HFMD轻症、重症患儿血清Ang Ⅱ、NA水平显著高于健康对照者，且HFMD重症患儿血清Ang Ⅱ、NA水平显著高于HFMD轻症患儿，在HFMD进展过程中，Ang Ⅱ、NA水平逐渐升高；此外，HFMD模型小鼠的脑、骨骼肌和肺等靶器官中Ang Ⅱ、NA水平随着疾病的进展而增加；因此RAS的激活与HFMD重症的发病有关［25]。

4 病原学指标

大量研究证明感染EV71导致的HFMD更容易发展为HFMD重症和HFMD危重症［6]，一项对2009—2014年HFMD重症和HFMD危重症患儿的调查发现，在HFMD重症和HFMD危重症患儿中以感染EV71为病因的分别占65.75%和88.78%［26]。而我国2008—2012年的HFMD死亡患儿中，90%以上是由感染EV71引起的［3]。但有学者分析了青岛市HFMD患儿柯萨奇病毒B5（CV-B5）分离株的基因特征及临床特征，结果显示，HFMD与感染CV-B5有关，可导致神经系统受累，其主要并发症为病毒性脑炎，与HFMD重症相关的CV-B5菌株具有较高的核苷酸同源性，并具有一定的区域聚集性［27]。

5 危重症HFMD评分表

随着对HFMD重视程度的提高，HFMD危重症发生率及病死率均明显下降，越来越多的HFMD患儿不需要住院治疗，只要在门诊完成评估就可以居家隔离观察了，因此如何制定客观而且简便、易行的评分系统是研究者追求的目标，最好是门诊医生不借助复杂的辅助检查就能完成评估，甚至可以告知患儿家长在家隔离观察就可以客观评估患儿病情。我国现行的HFMD诊疗指南为《手足口病诊疗指南（2010年版）节选》［28]和《肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识》［20]以及《手足口病诊疗指南（2018年版）》［1]，其均对HFMD重症早期识别进行描述，但主要缺点是缺乏精准量化标准，临床诊疗受个人经验和主观影响较大。为了更加客观地判断HFMD患儿的病情严重程度，需要探讨更加客观的评分系统。

5.1 小儿危重病例评分表（PCIS） 有研究者以儿童病情严重程度评估体系即PCIS评估HFMD重症患儿预后及病情严重程度，结果显示，依据PCIS评估发现的HFMD危重症患儿仅有26名（6.1%），远少于实际发生肺水肿的患儿（62名，14.6%），提示PCIS不能识别多数发生肺水肿的HFMD危重症患儿，其对HFMD重症并发症及患儿预后有一定预测作用，但不能充分反映HFMD重症的严重程度［29]。PCIS关注的10项生理参数包括心率、收缩压、呼吸、动脉血氧分压（PaO2）、pH值、钠离子、钾离子、肌酐或尿素氮、血红蛋白、胃肠系统，根据HFMD相关研究可知，HFMD重症患儿的PaO2、酸碱平衡紊乱以及电解质水平、肾功能、血红蛋白和胃肠系统等变化并不明显［30]，因此笔者指出，很有必要建立适合我国国情的、符合基层医疗单位现有条件的，且快速、简便、经济、有效的HFMD危重症早期识别评分新体系。

5.2 儿童早期预警评分系统（PEWS） PEWS是常用的较为简单、易操作的评分系统，评估观察组患儿的病情严重程度，其由意识（嗜睡、激惹、昏睡或昏迷等）、心血管系统（肤色、心率、毛细血管充盈时间）和呼吸系统（呼吸频率、吸氧浓度等）3个评估维度组成，符合其中1个评估项目即可分别赋值0～3分，3个评估维度的得分之和为该患儿的PEWS评分，PEWS评分越高表明病情越严重。我国学者研究发现，PEWS评分评估HFMD危重症的灵敏度为80%，特异度为100%，均显著高于PCIS评分［31]。HFMD危重症患儿主要是在神经系统损害基础上继发心肺功能障碍，因此PEWS评分更符合HFMD危重症患儿的临床特点。

5.3 HFMD重症程度评分标准 有研究者参照儿童死亡指数（PIM）和重症发热儿童识别标准重新制定了HFMD重症程度评分标准，包括心血管系统（心率、皮肤颜色）、呼吸系统（呼吸急促、胸部X线片显示肺部有浸润）、神经系统（抽搐、意识状况、四肢活动、跟腱反射、瞳孔反射）、白细胞计数以及体温11项症状、体征和实验室检测指标，并对每项指标进行权重调整，总分越高，说明病情越严重；其将气管插管和机械通气患儿以及死亡患儿视为确定的HFMD危重症患儿，HFMD重症程度评分标准鉴别HFMD危重症患儿与其他HFMD患儿的受试者工作特征曲线（ROC曲线）下面积为0.95，其鉴别HFMD重症患儿与HFMD轻症患儿的ROC曲线下面积为0.90；提示HFMD重症程度评分标准能够量化评定HFMD的严重程度，客观评价患儿发生死亡或严重并发症的风险，对及时识别HFMD重症，科学、合理利用医疗资源具有重要意义［32]。

5.4 小儿HFMD快速评分表 近年来关于HFMD重症预警指标及评分系统的研究比较多，指标筛选更趋于客观、准确和简便易行，有研究者以PCIS评分及改良Glasgow昏迷评分等为基础，结合HFMD患儿特点，研制出包括体温、呼吸、心率、收缩压、意识、肢体运动、末端循环、瞳孔、惊厥发作次数和白细胞计数10项内容的小儿HFMD快速评分表，其评估HFMD患儿病情严重程度的ROC曲线下面积为0.96（P＜0.01）；但是该研究中有2例患儿经该评分表排除HFMD重症，返回家后病情突然加重再次入院，经抢救无效死亡［33]，提示不能忽视HFMD危重症患儿病情变化迅速这一关键问题，即使初次评估认为不符合HFMD重症，也要告知患儿家长相关注意事项，一旦病情变化需要立刻就诊，而且应该在发病前3～4 d每天采用小儿HFMD快速评分表进行评估。

5.5 Brighton早期预警评分 Brighton早期预警评分根据患儿的行为意识、心血管状态和呼吸系统表现3个项目进行评分，每个项目分为0～3分，分值越高说明病情越严重［34]。回顾性研究发现，Brighton早期预警评分的ROC曲线下面积为0.838，当临界值为1.5分时约登指数最高，为0.532，其识别HFMD重症的灵敏度为63.4%，特异度为89.8%；Brighton早期预警评分的优点是需要评估的内容均为临床观察项目，不需要涉及化验和辅助检查指标，评估所需时间短，特异度较高，但是灵敏度偏低，容易漏诊HFMD重症患儿［35]。说明简化的评分系统必然带来灵敏度过低的问题。

5.6 其他 有学者通过多因素分析发现，频繁惊颤情况、末梢循环不良情况、心率增快情况、频繁双吸气或长叹气情况、持续高热时间、空腹血糖、脑组织星形胶质原性蛋白（S100）、血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）、NT-proBNP是HFMD重症进展为HFMD危重症的影响因素；其将这9个指标制定成评分系统，总分为23分，分数越高，提示病情越重；对该评分系统预测HFMD重症进展为HFMD危重症的风险进行ROC曲线分析，ROC曲线下面积为0.851〔95%CI（0.788，0.936）〕，根据最高特异度下约登指数最大的原则选取最佳截断点，最佳截断点为13分，对应的灵敏度和特异度分别为85.71% 和 85.11%［36]。

6 相关指南推荐疾病分期

我国《手足口病诊疗指南（2018年版）》［1]对于HFMD患儿划分不再按照普通患儿、重症患儿、危重症患儿来划分，而是参考《肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识》［20]将HFMD患儿分为1～5期，即出疹期、神经系统受累期、心肺功能衰竭前期、心肺功能衰竭期、恢复期。该分期方法把不同严重程度的HFMD患儿看作一个动态发展过程，提醒医务人员HFMD的病程并非是一成不变的，临床可由普通患儿快速进展为重症患儿和危重症患儿，少部分患儿会从第1期进展到第2、3期，出现神经系统症状和心肺受累表现，临床医师应及时识别有第2、3期表现的患儿，并及时干预，一方面要尽量避免患儿进展至第4期，另一方面要为第4期的气管插管机械通气做准备。这有利于临床医师和患儿家属更好地理解儿童HFMD的疾病进展过程，也有利于观察患儿的病情变化。

7 小结及展望

综上所述，鉴于HFMD重症进展迅速、病死率高的特点，众多学者对HFMD危重症预警评估方法进行了探索，评估方法各异，单一预警指标的预测灵敏度和特异度较差，而评估效能相对较高的评分系统大多繁冗复杂，收集到评分系统所含指标需要完善相关系列检查，距离诊断HFMD危重症有一定的时间窗，难以及时预警。因此为了探索出适用于一线医师、护理人员甚至患儿家长能实施的高效能评分系统，还需要进行更多的多中心、大样本的前瞻性研究。