盐酸哌甲酯控释剂治疗伴共患病儿童ADHD效果分析

胡立群，龚 群，陈津津，张凤玲

(1.复旦大学附属中山医院妇产科，上海 200032；2.上海市儿童医院儿保科，上海 200062)

注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)是儿童期最常见的发育行为障碍，其核心症状表现为与年龄不相符合的注意不集中、活动过度及行为冲动，常伴有学业损害，同伴关系、家庭关系和社会适应功能的异常。有研究显示92%的ADHD儿童伴随有至少1种以上的共患病[1]，共患类型主要包括外化性的行为障碍(对立违抗障碍、品行障碍)和内化性行为障碍(焦虑/抑郁)。这些共患病与ADHD关系复杂，它们的存在不仅可能引起或加重了ADHD的部分症状，甚至对ADHD的治疗和预后产生影响。为了解共患病对ADHD疗效的影响，本研究对诊断为ADHD的680名学龄儿童进行了临床疗效观察。

1研究对象与方法

1.1研究对象

选择2014年6月至2016年5月在上海市儿童医院儿保门诊就诊并被诊断为ADHD的患儿。诊断者为经过统一培训的主治及以上儿童保健医生，由专科医生经过咨询、临床观察、体检和神经系统检查，纳入标准为美国《精神障碍诊断与统计手册(第5版)(DSM-Ⅴ)》中关于ADHD的诊断标准[2]，且联合型瑞文测验(CRT)>85。排除儿童神经精神疾病、情感障碍、孤独症及其他器质性疾病，以往未经中枢兴奋剂治疗，去除治疗中失访病例294例。本研究为受试者治疗前后的自身对照，共入选680例，男孩606例，女孩74例，年龄为6～15岁之间；其中多动/冲动型88例(无共患病48例，有共患病40例)，注意缺陷型371例(无共患病256例，有共患病115例)，混合型221例(无共患病101例，有共患病120例)。

1.2方法

1.2.1给药方法

盐酸哌甲酯控释剂(规格：18mg，国药批准文号J20120028)18mg/日常规剂量口服，每日1次，晨服。服药期间每2～6周随访1次，至少随访6个月，根据临床效果调整剂量，每次可增加剂量18mg，最高不超过54mg/日。

1.2.2评定方法

根据DSM-Ⅴ方法[2]分为：多动/冲动型(9条多动/冲动症状符合6条以上)、注意缺陷型(9条注意障碍症状符合6条以上)、混合型(同时符合多动/冲动型及注意缺陷型)；采用斯诺佩评估量表(SNAP-Ⅳ)对患儿进行共患病筛查，对立违抗障碍中≥4个项目≥2分、品行障碍中≥3个项目≥2分、情绪障碍中≥3个项目≥2分诊断为该障碍阳性。在医生的指导下，由ADHD患儿的父母于用药前及用药后6周、6个月分别填写SNAP-Ⅳ家长使用量表进行治疗效果的评估[3]。采用四级评分法：0分，无此问题；1分，有时；2分，常常；3分，总是。效果评估：根据治疗前后量表评分的减分率作为评定标准。有效为减分率≥30%；无效为减分率<30%。

1.3统计学方法

应用SPSS 16.0统计软件对部分数据进行处理，计数资料用χ2检验，计量资料用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为差异有显著统计学意义。

2结果

2.1 ADHD共患病情况

2.1.1不同类型ADHD共患病情况

在680例ADHD患儿中，有275例存在共患病，共患病率为40.4%，混合型ADHD出现共患病率最高(54.3%)，注意缺陷型ADHD出现共患病率最低(31.0%)，不同类型ADHD共患病率比较差异存在统计学意义(χ2=32.275，P<0.01)，见表1。

表1 不同类型ADHD共患病比较结果(n)

2.1.2 ADHD共患病分布情况

在275例伴共患病的ADHD患儿中以单共患病为主(81.8%)，其中又以对立违抗障碍比例最高(72.0%)，见表2。

表2 ADHD共患病分布情况

Table 2 Distribution of comorbidities with ADHD

共患病类型 例数(n) 百分比(%)单共患病 对立违抗障碍 198 72.0 焦虑/抑郁障碍 26 9.5 品行障碍 1 0.3双/三共患病 50 18.2合计 275 100.0

2.2共患病对不同类型ADHD疗效的影响

2.2.1共患病对多动/冲动型ADHD治疗效果的影响

研究结果显示88例多动/冲动型ADHD患儿的治疗有效率为64.8%，共患病的存在对该类型ADHD的疗效影响差异存在统计学意义(χ2=4.841，P<0.05)，见表3。

表3共患病对多动/冲动型ADHD治疗效果的影响[n(%)]

Table 3 Impact of comorbidities on treatment effect of hyperactive-impulsive ADHD[n(%)]

2.2.2共患病对注意缺陷型ADHD治疗效果的影响

研究结果显示371例注意缺陷型ADHD患儿的治疗有效率为74.9%，无共患病组有效率最高(80.1%)，1项以上共患病组有效率最低(47.1%)，总体比较差异有统计学意义(P<0.01)；进一步两两比较发现，无共患病组的有效率高于1项和1项以上共患病组(χ2值分别为7.405和10.136，均P<0.05)，而1项与1项以上共患病组比较差异无统计学意义(χ2=1.085，P>0.05)，见表4。

表4共患病对注意缺陷型ADHD治疗效果的影响[n(%)]

Table 4 Impact of comorbidities on treatment effect of inattentive ADHD[n(%)]

注：字母相同说明两组间差异无统计学意义(P>0.05)，字母不同说明两组间差异存在统计学意义(P<0.05)。

2.2.3共患病对混合型ADHD治疗效果的影响

研究结果显示221例混合型ADHD患儿的治疗有效率为71.5%，无共患病组有效率最高(77.2%)，1项以上共患病组有效率最低(48.1%)，总体比较差异有统计学意义(P<0.01)；进一步两两比较发现，无共患病组和1项共患病组的有效率高于1项以上共患病组(χ2值分别为8.767和5.376，均P<0.05)，而无共患病与1项共患病组比较差异无统计学意义(χ2=0.689，P>0.05)，见表5。

表5共患病对混合型ADHD治疗效果的影响[n(%)]

Table 5 Impact of comorbidities on treatment effect of combined ADHD[n(%)]

注：字母相同说明两组间差异无统计学意义(P>0.05)，字母不同说明两组间差异存在统计学意义(P<0.05)。

2.4盐酸哌甲酯对ADHD伴随单共患病的影响

盐酸哌甲酯在治疗ADHD的同时对患儿伴随的单共患病亦有改善作用，总体有效率为68.3%，对焦虑/抑郁的有效率高于对立违抗障碍，见表6。

表6 盐酸哌甲酯对ADHD不同类型单共患病的影响(n)

3讨论

3.1盐酸哌甲酯控释剂治疗ADHD的机制

ADHD发病机制复杂，遗传、环境、解剖、神经递质等都可能成为病因。目前，学术界普遍认为，ADHD的核心缺陷是一系列以前额叶-纹状体环路功能失调为基础的执行功能缺陷。该缺陷主要与单胺能系统神经递质(多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺)代谢失衡有关[4]，如多巴胺转运体基因(DAT1)与ADHD发病及认知功能缺陷有关[5]；去甲肾上腺素转运体(SLC6A2)与ADHD的基因易感性相关[6]；5-羟色胺不仅与ADHD的易感性相关，也与ADHD的症状严重程度相关[7]。盐酸哌甲酯控释片作为治疗ADHD的一线药物，其有效性和安全性已得到认可[8]，其作用机制可能在于提高神经突触内多巴胺和去甲肾上腺素的利用率[9]，增强患儿觉醒中枢的兴奋度，显著改善ADHD的注意缺陷、多动及冲动等核心症状[10]。

3.2共患病及对盐酸哌甲酯控释剂治疗ADHD的疗效影响

本研究旨在对盐酸哌甲酯控释剂治疗ADHD儿童进行为期至少6个月的随访，观察共患病发生率、共患病种类分布情况及共患病对治疗效果的影响，研究显示ADHD患儿共患病发生率为40.4%，不同类型ADHD共患病情况差异存在统计学意义(P<0.01)，混合型ADHD出现共患病率最高，注意缺陷型ADHD出现共患病率最低，其与陈艳等[11]和Alzaben等[12]的研究结果类似，这可能与混合型ADHD共患外化性行为障碍的风险较高，更易被家长所关注有关。在275例伴有共患病的ADHD患儿中，单共患病百分比达81.8%，且以对立违抗障碍为主，其原因一是ADHD与对立违抗障碍可能存在共享的遗传基础；二是对立违抗障碍和品行障碍为外化性症状，更易被家长所注意，而品行障碍多是由于对立违抗障碍症状的不断强化和加重所致，在早期不一定出现。

本研究中将患儿ADHD类型进行分组(因多动/冲动型ADHD样本量偏少，故仅分为共患病组与无共患病组)，根据共患病情况、治疗前后效果(治疗前、治疗后6个月)统计发现，ADHD共患病的存在对不同类型ADHD治疗效果的影响均存在统计学意义。多动/冲动型ADHD中，无共患病组有效率高于共患病组(P<0.05)；注意缺陷型及混合型ADHD中，有效率最高的均为无共患病组，随着共患病种类的增多，治疗有效率随之下降，与国外的相关研究[13]结果相似。这可能是因为共患病加重了ADHD各方面的症状，因此对ADHD的临床治疗造成了较大影响。以共患病种类数分组，对注意缺陷型及混合型ADHD进一步做组间两两分析得出：对于注意缺陷型ADHD而言，无共患病组的有效率好于1项及以上共患病组(均P<0.05)，伴随有1项及以上共患病的ADHD，盐酸哌甲酯控释剂的作用不再因共患病种类的增多而受到影响(P>0.05)；对于混合型ADHD而言，无共患病组和1项共患病组的有效率高于1项以上共患病组(均P<0.05)，而无共患病与1项共患病组比较差异无统计学意义(P>0.05)。造成两种类型ADHD受共患病影响存在差异的可能原因是不同类型ADHD所伴随的共患病在种类上亦存在差异，如混合型ADHD多共患有外化性行为障碍，而注意缺陷型ADHD则更易共患内化性行为障碍；也可能是因为不同类型的共患病可以影响ADHD儿童对盐酸哌甲酯的反应敏感度[14]。此外，在本研究中还发现盐酸哌甲酯在治疗ADHD的同时对患儿伴随的对立违抗障碍及焦虑/抑郁症状亦有缓解作用，与Gabriele等[15]和Golubchik等[16]的研究结果相似，提示ADHD共患病的症状可能与中枢神经系统递质如多巴胺水平低有关，盐酸哌甲酯通过提高神经突触内多巴胺的利用率从而改善症状。

综上所述，共患病在ADHD患儿中的发病率较高。本研究中共患病的存在对不同类型ADHD的疗效均有影响，且在注意缺陷型及混合型ADHD中，伴随的共患病种类越多，治疗有效率随之下降。因此在以后对儿童ADHD的临床治疗中，除以药物治疗为基础，配合家长、学校共同参与的行为治疗之外，对于治疗效果不佳的ADHD患儿，需要同时考虑共患病的存在及不同种类共患病对疗效的干扰作用，如能同时治疗其共患病，可能会提高伴有共患病ADHD患儿的治疗有效率。