细菌性阴道病检测试剂盒产品安全有效性研究

李风梅 张龚敏 吴林蔚 广东省药品监督管理局审评认证中心 （广东 广州 510080）

内容提要： 参考《体外诊断试剂注册管理办法》《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》及《免于进行临床试验的体外诊断试剂临床评价资料基本要求（试行）》等一系列法规的要求，对二类诊断试剂细菌性阴道病检测试剂盒的审评关注点性能指标、临床评价、研究资料进行总结分析。

由多种病原菌导致的阴道内微生态平衡失调，即生殖道正常菌群数量减少，代之以一组厌氧菌数量增加，从而引发的阴道炎性病变，临床上称之为细菌性阴道病（Bacterial Vaginosis，BV）。患者主要表现为白带增多、异味、外阴不适等[1]。

因此，监测生殖道内正常菌群的数量，以保持其菌群生态平衡尤为重要。临床上一般将培养并检出病原体作为微生物感染性疾病的“金标准”，但由于BV表现为菌群失调，培养会造成干扰。故培养法不是BV可靠的诊断方法。现阶段常见的检测方法为多胺法、气－液相色谱分析法、唾液酸酶法这三大类。气－液相色谱分析法阳性率偏低，且对检测设备及操作人员要求高，现未广泛适用于临床；多胺法、唾液酸酶法则操作简单，无需特殊设备，敏感性及特异性均良好，结果判断快速直观，适合临床筛查[2]。

本文结合注册技术审评关注点，对使用唾液酸酶法原理进行检测的细菌性阴道病检测试剂盒的安全有效性评价关注点进行研究分析。

1.预期用途

参照《体外诊断试剂注册管理办法》[3]第三章的描述，细菌性阴道病检测试剂盒属于二类试剂“用于微生物检测/蛋白质检测试剂”的范畴。参照《6840体外诊断试剂分类子目录（2013）版》[4]的描述，该产品属于二类体外诊断试剂“细菌唾液酸酶检测”的范畴。主要用于检测阴道分泌物样本中的唾液酸酶活性，临床上主要用于细菌性阴道病的辅助诊断。为定性产品。

2.性能指标

参照《体外诊断试剂注册管理办法》（总局令第5号）及《国家食品药品监督管理总局关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（2014年第44号）》[5]的要求，试剂的注册申报资料需包含产品技术要求[6]。其中，产品技术要求中主要涉及的性能指标及检验方法应结合申报注册产品的实际情况来制定，并不低于现行相关法规及国、行标的要求，从而以达到控制产品质量，以确保后续临床使用的有效性。

目前细菌性阴道病试剂盒尚无相关的技术指导性文件发布，结合其他已上市定性产品的技术要求，注册申请人制定产品性能指标至少应包括外观、阴/阳性符合率、灵敏度、批内/批间精密度。具体要求推荐如下：

2.1 外观

液体型试剂/试纸型试剂应分别描述其颜色、性状、pH等要求，液体型试剂还应包括试剂装量的要求。

2.2 阴/阳性符合率

同时抽取多个检测试剂，分别对阴/阳性参考品进行检测，各自符合率均应满足企业要求。

注：应明确产品阴/阳性结果的判读标准及统计方法，建议各自至少选取10个检测试剂，结果判断应明确要求显色反应无差异，且符合率应不低于95%。

2.3 灵敏度

结合产品实际使用的方法，列出产品显色阳性结果所需的最低检测浓度。

注：建议选择从高到低多个浓度参考品进行探索研究，从而确定出最敏感合适的检测浓度。

2.4 批内/批间精密度

同时取一批多个/三批多个检测试剂，分别对高、低不同浓度的参考品进行检测，按照各自结果的判读标准进行统计，批内/批间结果均应颜色反应无差异。

注：建议批内精密度研究至少选取10个检测试剂，批间精密度至少选择三批，每批建议至少10个检测试剂进行试验。

3.临床评价

“细菌唾液酸酶检测”已于2018年9月被纳入二类免临床体外诊断试剂的范畴，故细菌性阴道病检测试剂盒则可选择适宜的途径进行临床评价[7-9]。

3.1 临床评价

注册申请人可参照《免于进行临床试验的体外诊断试剂临床评价资料基本要求（试行）》[8]的要求提交临床评价资料。该产品为定性产品，应选择阴/阳性样本各自均不低于50例的样本量进行临床研究，最终形成完整的临床评价报告。报告内容应至少包括试验过程、统计方法、样本的溯源情况等信息。

3.2 临床试验

细菌性阴道病检测试剂盒虽已免临床，注册申请人仍可选择临床试验的方式进行研究，具体可参照2014年发布实施的《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求开展临床试验。申请人在注册申报时，应提交临床试验方案和临床试验报告。具体临床试验时建议考虑以下几方面内容：

3.2.1 临床机构

应在至少2家国家药品监督管理局备案的临床单位进行试验，并提交医学伦理委员会意见及知情同意书，同时应向当地管理部门做好临床试验备案工作。

注：2018年处于过渡期，既可按照老法规要求选择省级临床单位进行试验，也可选择国家药品监督管理局备案的临床单位进行试验。

3.2.2 临床试验

应选择性能更优，临床认为较好的产品进行同步盲法比对研究。总样本数不低于200例，建议包含一定数量的干扰样本。两家临床单位应保证临床试验方案的一致性。

3.2.3 统计分析

定性产品的统计分析应至少包括阴/阳性符合率、总符合率及一致性（如Kappa）的统计分析，且Kappa值应满足医学统计学的要求。

3.2.4 临床试验报告

临床评价资料应至少包括试验方案和试验报告两部分内容，且试验报告中所述试验方法内容应与方案中的描述相一致，并详细列出整个试验的操作过程及整体设计关键点。此外，试验报告应包括试验的原始数据及其他关键性的附件信息内容，如临床比对产品注册相关信息及说明书等。

4.研究资料

体外诊断试剂的研究资料主要包括主要原材料、生产工艺及反应体系的研究。细菌性阴道病检测试剂盒为定性产品，原材料中一般涉及到质控品、参考品，建议注册申请人在申报资料中明确质控品、参考品的制备方法及详细来源信息[6]。生产工艺中则建议注册申请人明确产品的反应原理，提交申报产品涉及反应体系关键控制点（如加样量、试剂量、反应温度、反应时间）的详细研究资料。再者，该产品为体外诊断试剂，原材料中会涉及到某些生物活性物质，应提供相应的生物安全性研究，至少应包括HIV、HBV、HCV、TP这四项传染病病原体的检测信息。

5.结语

本文结合现行体外诊断试剂法律法规及国、行标的要求，参考二类体外诊断试剂的注册审评规程，结合细菌性阴道病检测试剂的实际产品特点，仅列明该类产品的几个核心审评关注点[6]。体外诊断试剂注册资料的编写远不限于该几项列明内容，注册申请人应严格参照法规要求提交其他注册资料，如综述、分析评估、稳定性研究、生产记录、检测报告、说明书等。

此外，注册申请人亦可根据产品的实际情况编写上述探讨的几项内容。如技术要求性能指标可增加“特异性”的要求；临床评价增加干扰性样本的相关研究等等。

综上所述，本文的撰写，目的是统一相关审评人员的审评尺度，以便更系统地评价该类产品的安全有效性。此外，亦可对一些生产企业产品注册资料的编写工作起到一定的指导作用。