植入式视网膜电刺激系统的应用进展及注册审评考虑

张宇晶，刘露，许伟

国家药品监督管理局 医疗器械技术审评中心，北京 100081

引言

视网膜色素变性（Retinitis Pigmentosa，RP）是一种由于光感受器丧失导致失明的遗传性视网膜退化[1]。全球视网膜色素变性的患病率约为1/4000，约有超过100 万人受到影响[2]。目前治疗方法主要包括干细胞移植或细胞替代治疗，视网膜假体，基因治疗，营养支持治疗等。多种疗法中视网膜假体作为一种前沿的治疗方法给患者带来了希望。视网膜假体植入电极的位置目前有三种，视网膜前（视网膜内表面），视网膜下（色素上皮层与感光细胞之间），以及脉络膜上腔（巩膜和脉络膜之间）[3-5]。

1 植入式视网膜电刺激系统简介

植入式视网膜电刺激系统用于微弱光感和无光感的视网膜色素变性患者。主要由视网膜植入体、视频处理系统和调试系统三个子系统组成。视网膜植入体主要由封装体、微电极阵列、巩膜带、内部线圈、电极固定螺钉组成；视频处理系统主要由视频处理器、眼镜（包括微型摄像头、无线发射模块、外部线圈）组成。

患者通过体外佩戴的眼镜前端的微型摄像头捕获图像，通过数据传输线将摄像头捕获的原始图像传输到视频处理器中进行编码处理，形成数字信号。再通过眼镜上的线圈将这些数字信号和能量传输到植入体内，体内的电路及芯片接收到能量和信号后，驱动微电极阵列中特定的点产生脉冲电流，刺激视网膜神经节细胞，神经节细胞激活后继续沿着视觉通路传导信号，直到将图像信息传输到视皮层，使患者产生视觉，帮助其恢复一定的视力。

2 植入式视网膜电刺激系统应用及进展

美国Second Sight Medical Products 公司生产的第一代人工视网膜系统Argus 16 为16 像素，进行了6 例患者可行性试验。来自Argus 16 研究的数据为下一代植入体（Argus II、60 像素）、外部设备和刺激调试策略提供了重要的设计思路[6]。2011 年，Argus II 人工视网膜系统获准在欧洲经济区（EEA）进行商业销售。2013 年该产品通过人道主义器械豁免（Humanitarian Device Exemption，HDE）途径获准在美国注册上市。2014 年获准在加拿大上市，Argus II是第一个也是唯一一个在欧洲经济区、美国和加拿大获得批准上市的视网膜植入物[1,7]。目前为止，Argus II 产品累计植入200 例[8]，累计最长植入周期为10 年。

目前尚无人工视网膜系统在中国上市销售。近年来随着我国创新科技能力的发展，核心部件和整机产品逐步实现国产化，该产品逐步进入产业化发展阶段。国内此类产品研发的生产厂商包括深圳硅基仿生科技有限公司、深圳市中科先见医疗科技有限公司、微智医疗器械有限公司。已有公司通过了药监局的创新医疗器械特别审批申请，已完成产品注册检验及动物试验，处于临床试验准备阶段。

一直以来，审评部门持续关注国内外产品研究进展及产品应用情况。我国研发的产品与境外已上市同类产品相比，工作原理，作用机理，植入位置等基本相同。产品设计创新主要包括以下方面：增加微电极阵列电极通道、优化电极宽度及电极间距的设计，以提高产品分辨率及预期视力。增加脉冲宽度调制范围，以提供更有效的电刺激视觉。调整手术方式，减少手术时间及手术并发症。设计更高性能的集成电路芯片及射频传输系统等。

3 国内外监管情况概述

3.1 美国监管情况介绍

Argus II 人工视网膜系统在美国采用HDE 途径上市。在美国，如果某种医疗器械的目的在于治疗或诊断某种疾病或病症，且该疾病或病症每年在美国的影响人数不超过8000 人[9-12]，则该器械可申请人道主义用途器械认定，并通过HDE 途径申请注册上市。法规准许HDE 器械只证明其对患者可能产生的受益，免于提交器械的有效性证明文件。这也是HDE程序和上市前审批程序（PMA）最大的区别。

3.2 中国监管情况介绍

2018 年，国家卫生健康委员会、科技部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局等五部门联合发布了《第一批罕见病》目录[13]，视网膜色素变性被列入该参考名录。同年国家药品监督管理局公布了用于罕见病防治医疗器械注册审查指导原则[14]，以鼓励制造商研发和生产预期用于罕见病的医疗器械。用于微弱光感和无光感的RP 患者的植入式视网膜电刺激系统属于罕见病治疗设备适用该指导原则。该类产品申请人在注册申报前，可针对重大技术问题、重大安全性问题、临床试验方案等向技术审评部门进一步提出沟通交流申请。临床试验重点关注受试者受益情况及产品临床应用安全性，所需罕见病病例数量可酌情减少，研究者应明确病例数确定的合理依据，病例数可不满足统计学要求。技术审评中可结合产品风险受益、产品预期临床应用情况、上市前研究进行综合判断，可以附带条件批准此类产品上市。产品延续注册时，对于未完成上市后产品评价的，在注册人提供合理解释的前提下，可准予延续，同时修改注册证中附带批准条件，申请人应继续产品评价工作；对于无故未完成上市后评价的或注册人提交的临床使用数据及评价结果显示产品未满足安全有效性要求的，注册管理部门应视情况在延续注册申请时不予批准。

4 注册审评的考虑

4.1 临床前研究的考虑

依据医疗器械注册管理办法，临床前研究包括产品性能研究、生物相容性评价研究、灭菌工艺研究，货架有效期和包装研究，动物研究，软件研究,其他研究等内容[15]。本文主要讨论产品性能研究、动物研究及其他研究。

4.1.1 产品性能研究

产品应符合的标准主要包括GB1674.1-2015 手术植入物有源植入式医疗器械第1 部分：安全、标记和制造商所提供信息的通用要求[16]、GB9706.1-2007 医用电气设备第1 部分：安全通用要求、YY0505-2012 医用电气设备第1-2部分：安全通用要求并列标准：电磁兼容要求和试验。申请人应当依据以上标准编制产品技术要求并提供由医疗器械检测机构检测合格的检测报告。不适用的项目应论述科学理由。

4.1.2 其他研究

（1）使用期限试验。申请人应明确微电极阵列、植入体子系统、体外视频处理系统各子系统的使用期限及关键部件的使用期限（如电子器件、传感器、射频线圈等），并提供支持性资料及试验结果。推荐提供加速条件下的盐浴试验结果及最近的实时试验结果。可能的试验[17-19]包括不限于盐浴气密性测试、涂层耐用性测试、耐腐蚀测试、焊接粘结可靠性测试、弯曲试验等，并应明确阐述试验方法的确定依据。

（2）磁共振兼容性试验。申请人如声称磁共振兼容，应明确核磁下使用的条件及采用的特殊设计，并应对核磁下使用风险管理、计算机建模、模型验证、试验结果情况进行详细描述，应参照ISO/TS 10974 标准[20]，提供磁共振兼容性试验报告，测试项目包括不限于射频致热、梯度磁场致热、磁致振动、磁致位移力、磁致扭矩、梯度磁场感应电压、射频整流、静磁场致器械故障、射频场致器械故障、梯度场致器械故障[21-24]。

4.1.3 动物研究的考虑

开展动物研究优先选择具有良好实验室规范（Good Laboratory Practice，GLP）的实验动物相关单位，否则应当阐述与GLP 规定的任何偏差。应有动物试验方案，明确研究目的、研究设计、动物选择依据、动物数量、模型设计、观察时间、评价指标、接受标准、试验流程等。动物试验报告应能帮助评审人员再现实验内容，明确所用的器械设计迭代，研究结果中组织形态分析应包括清晰的高分辨率彩色图像，分别标注动物编号、研究分组、组织贴片、放大率、染色剂，并应包括关键研究人员清单[25]。长期试验应使用最终产品至少植入6 个月以上，并提供植入体移除后的组织病理学结果。

4.2 临床试验的考虑

为解决罕见病治疗器械临床评价的困难，促进该类产品尽快应用，使罕见病患者受益。罕见病临床试验不以保证有效性有前提，只需证明患者可能的受益，技术审评考虑分阶段进行临床试验，可先进行可行性研究，附条件批准上市后，可再进行后续研究，包括可行性研究的长期随访研究和批准后研究。临床试验可采用开机关机前后自身对照设计。

4.2.1 受试者选择

可行性研究的受试者选择为18 岁以上微弱光感和无光感的RP 患者，对于临床入组患者应进行心理评估，确认患者对产品的预期效果和风险有合理认知。

4.2.2 主要终点

安全性的主要终点是与手术或设备相关的不良事件的发生率，类型和严重程度。功效的主要终点是视觉功能，包括方格定位测试、运动方向测试、条栅视力测试[7,2]。方格定位测试（即物体定位）是测量在触摸屏监视器上的黑色背景上定位和触摸高对比度白色方形光的能力;运动方向测试是评估患者的确定并指出移动过监视器的高对比度条的方向的能力。条栅视力测试是使用在计算机监视器上呈现的不同空间频率的方波光栅测量患者的光栅视力。次要终点包括通过客观评分、部分控制的功能性视力测试。定向和移动性测试中（找到门和跟随直线测试），日常生活活动和生活质量的自评，功能性低视力观察评估,植入稳定性，系统功能。

4.2.3 样本量

研究者应明确病例数确定的合理依据，罕见病临床评价主要考虑患者受益和安全性，病例数可不满足统计学要求。

4.2.4 随访时间

在植入后1 天，1 周，4 周，3 个月，6 个月和12 个月进行植入后的随访。访问内容包括眼睛检查，视网膜摄影，眼睛相干断层扫描和荧光素血管造影。

4.2.5 附带条件

Argus II 批准上市时附带了两项批准后研究[2,6]。一是对入市前IDE 研究的每位患者进行植入后十年临床随访，二是需要新参与者参加的为期5 年的批准后研究。

中国此类产品在完成上市前临床后，应继续在真实世界中观察产品远期安全性和患者受益，对植入产品的患者应继续按照产品临床试验方案的规定进行长期跟踪随访，申请延续注册时应提交阶段性临床随访报告和随访数据分析报告。

4.3 产品随机文件的考虑

产品随机文件应满足医疗器械说明书和标签管理规定[26]的相关要求。针对罕见病额外应包含如下声明：“罕见病治疗器械，用于18 岁以上微弱光感和无光感的RP 患者。该器械的有效性未充分证实 ”。针对核磁兼容性应提供MR 兼容性安全标记[27]。

5 讨论

本文提供了对罕见病治疗器械人工视网膜假体的注册审评的初步考虑，本文在临床前研究部分仅重点讨论了该产品的性能研究和动物研究，有通用指南的生物相容性、灭菌、货架有效期、包装、软件等研究资料本文未进一步阐述，审评机构将持续跟踪国际标准及行业动态，及时解决注册中的难点问题，帮助罕见病治疗器械尽快取得上市批准，使罕见病患者受益。