高尿酸水平对男性生殖功能不良影响的研究进展

崔 彤 韩瑞钰 王树松,

1．河北师范大学化学与材料科学学院(石家庄，050024 )；2．河北省计划生育科学技术研究院(国家卫计委计划生育与优生重点实验室，河北省生殖医学重点实验室)

尿酸(UA)产生增多和(或)排泄减少都会导致血尿酸(SUA)浓度升高，高尿酸血症(HUA)是血尿酸浓度高于正常值范围的一种病症。目前国际上通用的HUA诊断标准为空腹血尿酸(SUA)水平：男性≥420μmol/L；女性≥360μmol/L。随着人们生活方式及饮食结构的改变，使得HUA在全球范围内的患病率逐年升高。2007—2008年美国HUA患病率为21.4%[1]，2013年我国的HUA流行病报告其患病率近10%，全国约有1.2亿HUA患者[2]。

大量的研究表明，男性血尿酸水平及HUA患病率明显高于女性，且患者呈年轻化趋势[3]。有研究表明尿酸的生物学功能具有双重性，正常范围内的尿酸水平具有抗炎、抗氧化性等作用，血液中高尿酸水平会引起代谢紊乱及多种疾病[4]，男性生殖疾病常与肥胖、糖尿病等密切相关[5]，因此，HUA一定程度上会影响男性生殖健康。尿酸作为精浆中重要的抗氧化性物质，与活性氧(ROS)结合生成稳定的尿酸自由基，降低ROS浓度。精浆尿酸水平降低导致ROS增多，引起氧化应激，造成脂质过氧化，导致精子DNA损伤，影响精液质量。本文主要从HUA与勃起功能障碍(ED)、性激素异常及精液质量方面的研究进展做一综述。

1 HUA与ED

ED定义为阴茎持续(过去3个月中)不能达到和(或)维持足够的勃起硬度以获得满意的性生活。ED的成因可能为血管因素、阴茎本身、神经因素，也可能来源于性行为时的精神压力、不良的性生活经历、性知识缺乏等的综合因素。目前我国40岁以上的男性勃起功能性障碍的患病率估计为40.56%[6]。阴茎勃起的关键是海绵平滑肌和阴茎血管的舒张。目前研究最多的分子信号通路是NO/cGMP通路，当阴茎海绵体收到性刺激信号时, nNOS和eNOS分别使非肾上腺素能非胆碱能(NANC)神经末梢和海绵体内皮细胞内的左旋精氨酸(L-Arginine)产生一氧化氮(NO)，可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)受到进入海绵体平滑肌细胞内NO的刺激，将三磷酸鸟苷(GTP)转化为第二信使cGMP，cGMP激活cGMP特异性蛋白激酶(PKG)，使阴茎海绵体平滑肌细胞肌球蛋白轻链(MLC)去磷酸化而舒张，阴茎组织被诱导充血勃起。因此，血液NO水平对于勃起功能至关重要[7]。

Yavuzgil等[8]发现ED患者比非ED患者具有更多的血管内皮损伤，血管内皮细胞可分泌NO、内皮素(ET)、血管紧张素等，共同调节血管及海绵体平滑肌的舒张收缩。高水平SUA可直接抑制阴茎海绵体平滑肌舒张功能，导致其收缩功能失调[9]。Kato等[10]研究发现单纯HUA患者由内皮功能导致的血管舒张功能受损程度与血清尿酸浓度成正比。Long等[11]研究表明高尿酸大鼠勃起功能的下降可能与阴茎海绵体组织中NO含量显著降低，活性氧(ROS)产生增加，NOS表达显著降低有关。UA造成内皮功能障碍的可能机制包括UA生成过程中氧自由基增加，与内皮产生的NO反应，使NO浓度降低；UA抑制NO合成酶，减少其NO产生；刺激产生肿瘤坏死因子(TNF-α)和C反应蛋白(CRP)炎症介质等。

UA可通过影响雄激素合成引起NOS下降，导致NO合成减少，也可直接使NO失活，耗尽细胞内谷胱甘肽，并在有氧条件下形成过氧亚硝酸盐。UA与NO反应形成稳定的6-氨基尿嘧啶，在厌氧条件下不会降低生物利用度[12]。血清中高浓度的UA可以激活精氨酸酶，将1-精氨酸分解成尿素，并通过抑制eNOS的磷酸化来减少NO的释放[13]。Maxwell等[14]研究结果显示SUA升高导致血管NO活性受损，使NO减少。NO是促进阴茎勃起的关键介质，NO的减少可导致ED[15]。

Solak等[16]等研究表明，SUA是ED的独立预测因子，每升高1mg/dl尿酸，发生ED的风险就会增加31%。虽然HUA与勃起功能障碍之间的具体发病机制还不明确，但是有理由相信SUA升高与ED的发生及严重程度之间存在联系。

2 HUA与性激素异常

男性生育力的降低除了有上述阴茎勃起功能障碍因素外，还有部分是由性激素缺乏而引起的性腺功能减退造成。近年研究证实，雌二醇(E2)可以提高血清胰岛素的敏感性，促进肾小管上皮细胞中UA的排泄，降低SUA水平[17]。蒋茵[18]等研究发现HUA组的血清T水平明显低于正常健康人群，提示孕酮(T)分泌减少可能导致RNA和蛋白质的合成减弱，促进了氨基酸分解，增加内源性嘌呤，并引起HUA。而高水平的SUA会导致结晶沉积，引起睾丸组织的氧化损伤，导致睾丸功能下降，睾酮分泌减少。Mukhin等[19]关于HUA与性激素紊乱的研究发现，在男性HUA患者中T和E2合成减少，而T合成增加，提示UA可能调节下丘脑中的激素分泌，导致卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)产生减少，从而限制T和E2的合成。有研究证明了男性HUA患者的体内常存在T、E2等性激素以及性激素结合球蛋白(SHBG)的分泌紊乱，而升高的SUA水平会导致胰岛素抵抗，出现低血清SHBG的水平，抑制了总睾酮的功能并降低了T水平，导致男性性腺功能减退，SUA水平与T、SHBG、LH、FSH呈弱的负相关[20-21]。总之，HUA导致男性雄激素降低，血清性激素可以反映HUA患者的代谢变化。

3 高精浆尿酸对精液质量的影响

精液质量作为评估男性生育能力的直接指标近年来呈下降趋势。最近的一些研究结果表明，UA是机体内一种重要的抗氧化剂，在男性生殖方面得到越来越多的重视。精浆UA与SUA作用的系统不同，产生的机制及影响也不同。精浆尿酸是由精囊腺、前列腺、附睾和睾丸支持细胞的分泌产生的，大多来源于精囊腺上皮细胞的分泌。在人体内，嘌呤代谢所产生的UA具有酮式和烯醇式两种存在形式,具有酸性的烯醇式易与钠离子结合而形成尿酸钠盐，在弱碱性精液中以阴离子形式存在，与ROS作用后生成稳定的尿酸自由基，发挥其抗氧化作用。精浆中的UA可以直接与铁离子、铜离子结合，充分发挥其预防性抗氧化功能，还可以直接去除单线氧和羟自由基等物质，具有重要的生理意义[22]。但由于UA在精浆内的研究报道较少，故目前没有一个明确统一的标准来判断精浆UA水平对男性生殖系统的影响。

Marchetti等[23]的研究表明，UA作为精浆中重要的抗氧化性物质，其含量的降低会导致清除ROS和NO的能力降低，造成ROS和NO含量相对增多。研究表明适当浓度的ROS可以促进精子能量的获取和顶体反应的发生，而高浓度的ROS可导致氧化应激[24]，这是造成精液质量降低的重要原因。脂质过氧化反应在氧化应激的作用下发生，精子的DNA碱基对ROS非常敏感，在脂质过氧化作用下，会发生染色质交联、碱基修饰及DNA键的断裂，从而损伤精子DNA，导致男性不育。有研究认为，精液中白细胞会产生ROS和NO而损伤精子，降低精子密度和活力，抑制精子能量的获取和顶体反应，导致精子DNA的氧化损伤或精子DNA碎片化[25-26]。成艳君等[27]研究表明精液中白细胞含量正常组的精子形态正常的比例远大于异常组，说明白细胞升高会产生较多的ROS和NO，UA含量相对较少，清除能力降低，导致精子异常率增加。刘旭晨等[28]研究表明由氧化应激引起的精子DNA损伤被认为是与精子的结构和功能的变化相关。Vicari等[29]研究指出精液UA含量的减少导致了ROS作用于精子膜上的多不饱和脂肪酸(PUFA)增多，引起脂质过氧化，造成精子膜的脂质过氧化损伤，改变膜流动性和完整性，致使精子活力下降甚至丧失。Kim 等[30]研究表明正常生育男性体内的精浆UA含量显著高于无精子症组、少精子症组和弱精子症组，精浆UA含量与精子活力呈正相关，Srivastava等[31]发现精浆UA水平与精子密度呈正相关，李环等[32]研究表明精子密度与FSH和LH呈显著负相关,与SUA对性激素的调节作用类似，精浆尿酸水平降低导致FSH、LH水平升高，精子密度降低。张红烨等[33]报道显示精浆UA水平与正常形态精子百分率之间有显著正相关，李红等[34]研究结果表明可育组UA浓度、精子活力、精子密度显著高于不育组，UA浓度与过氧化氢浓度呈负相关。提示高过氧化物及ROS含量会破坏精子核中DNA的完整性，导致精子畸形率增加和精子活力下降，导致男性不育，而精浆内UA的存在可有效改善这一情况。综上表明，精浆高浓度UA有利于精液质量。

综上所述，体液UA水平与男性生殖健康密切相关，HUA可导致男性勃起功能障碍，降低T等性激素水平，导致男性性腺机能减退等；精浆正常范围UA发挥抗氧化作用，能够改善精液质量。因此，在临床工作中分析体液UA水平，对男性临床生殖疾病的诊治具有重要参考价值。而在现有的研究资料中，HUA是否影响性欲和射精功能及HUA对精液质量的影响未见报道，SUA与精浆UA之间的关系尚不清楚，影响精浆UA的因素也有待于进一步研究。